童亮，吕军
高强度聚焦超声在前列腺癌治疗中的应用
童亮，吕军
一些早期的研究报道显示，对于选择性的前列腺癌患者，高强度聚焦超声 (HIFU)是一种有效的治疗方法。目前有两种设备用于前列腺癌的HIFU治疗，即美国生产的Sonablate设备和法国生产的Ablatherm设备。一些研究初步发现HIFU对前列腺癌患者的治疗结果 (如生化无病生存率、前列腺特异性抗原、术后前列腺穿刺活检阴性)良好。另外，对于前列腺癌放射治疗后局部复发的患者，HIFU是潜在的治疗方式。本文就HIFU在前列腺癌治疗中的应用进展进行综述。
前列腺肿瘤;超声，高强聚焦;治疗
随着人口预期寿命的延长和前列腺特异抗原 (prostate special antigen，PSA)检测运用的不断增加，越来越多的男性被诊断为前列腺癌，而在新诊断为前列腺癌患者中，70%仅局限于前列腺［1］，可能适合行治愈性治疗。这其中前列腺癌根治术和放射治疗是标准的治疗方式，由于术后存在严重的并发症，部分患者拒绝接受此治疗方式。高强度聚焦超声 (HIFU)由于其微创性，适用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其他方式治疗失败后的挽救性治疗。
1 HIFU的治疗原理
HIFU导致组织坏死的原理主要有热效应、机械效应、空化效应和辐射作用。热效应产生的局部高温所致肿瘤细胞凝固性坏死是HIFU的主要作用机制［2］。通过热疗机的定位系统，使治疗系统产生的高频超声波定向聚焦，使焦点落在肿瘤部位，从而使声能迅速被组织吸收转化为热能，瞬间在局部产生70～100℃的高温，造成肿瘤组织的凝固性坏死。机械效应是指体内受到超声作用的组织细胞高速来回振动，强烈变化的力学作用可以引起细胞溶解、细胞功能改变、DNA大分子降解及酶变性等。当超声强度过高时，组织暴露于声波从而不断发生压缩及膨胀，产生气泡，这些气泡相互作用并开始剧烈振动，产生空化效应，以致气泡破裂产生快速气流从而破坏细胞膜。受到挤压的组织，对于声波或是吸收或是反射，这样组织和固体物质对于液体介质反应不同［3］，从而产生相对运动及剪切作用而破坏细胞膜。另外，HIFU也会诱导细胞发生程序性死亡。在内切酶作用下细胞DNA快速降解，从而使细胞核发生自发性破坏而致使细胞程序性死亡。细胞程序性死亡也许是HIFU的一种重要的迟发性生物效应［2］。随着研究的深入，国内徐磊等［4］研究发现:HIFU可在一定程度上提高去势术后前列腺癌患者的机体抗肿瘤功能，其机制可能是通过降低免疫抑制和分泌免疫促进因子等实现。Zhou等［5］研究发现:HIFU能降低前列腺癌肿瘤细胞分泌的免疫抑制细胞因子的产生，治疗后能提高机体抗癌免疫力。
2 设备及技术
目前运用于治疗前列腺癌的HIFU设备有2种:Sonablate(USA)和Ablatherm(France)。Ablatherm设备系统一经调整设定，其探针在传感器和直肠之间的距离是永久不变的，且其需要特殊的手术台以使患者在侧卧位 (一般为右侧卧位)体位下完成治疗，治疗中把前列腺分成4～6个部分，通过电脑程序驱动，从前列腺尖至基底部逐片完成全腺的治疗［6］。Ablatherm可用于以下3种治疗模式:初级处理、再次HIFU治疗和挽救性治疗［1］。Sonablate设备对手术台无特殊要求，患者取截石位，在治疗参数设置上更灵活，它可以随时调整焦距长度、超声能量及传递到目标组织的功率，并且可通过在水平面及矢状位上使用低能量、实时成像和计算机软件程序监督组织变化，从而使术者根据不同患者的前列腺及前列腺癌情况，实施合适的治疗［2］。然而，相对于自动化的Ablatherm设备，由于Sonablate设备在每次目标组织体积更小，这就要求对于直肠探头需要更多人工操作［7］。
在治疗时，通常需要在脊柱麻醉或是全身麻醉下进行，通过在直肠置入超声传感器产生声能并使能量在目标组织聚焦，通过其作用机制协调，最终目标是产生重叠损伤致使肿瘤细胞死亡，从而使全腺得到治疗。术后常需要在尿道或是耻骨上穿刺造瘘留置导尿管。目前，治疗用的超声频率一般在1～4 MHz，焦点声强≥1 000 W/cm2，每点聚焦时间在4～5 s，由此产生的焦点温度可达到70℃以上，而细胞在70℃时的杀灭时间仅为0.25 s，故能有效地破坏肿瘤细胞。
3 HIFU治疗的临床适应证
目前，年龄＞70岁、预期寿命≤10年、存在合并症不适合手术的临床分期T1～2Nx～0M0局限性前列腺癌患者和拒绝接受手术治疗的前列腺癌患者，是HIFU治疗的临床适应证。对于不适合或是放射治疗失败、或是不适合手术治疗的局限性前列腺癌患者，法国泌尿外科协会(France Association of Urology，FAU)和意大利泌尿外科协会 (Association of Italian Urologists，AURO)推荐HIFU作为其标准治疗方法［8］。也有文献报道其在T3、T4局部晚期前列腺癌的运用［9－11］。
4 HIFU治疗效果
在关于HIFU作为前列腺癌初级治疗的文献报道中，≥50例报道13篇［12－24］，＜50 例的报道 3 篇［10，25－26］，随访时间为6个月～6.4年。在大部分的报道中，HIFU治疗后3～6个月PSA达到最低值，其中61% ～91%的患者PSA≤0.5 μg/L，术后经直肠前列腺穿刺阴性率为68.0%～93.4%，术后5年生化无病生存率为30% ～70%，47.3% ～78.0%的患者术后保持性功能，HIFU治疗后对保持患者性功能较开放性前列腺癌根治术和前列腺癌肿瘤目标冷冻治疗效果好［22，27］。一份最长随访达6.4年的研究报道，5年和7年无病生存率分别达到66%和59%［13］。最大样本880例平均随访41个月发现，总的生存率和肿瘤特异性生存率分别达到90%和98%［28］。多中心803例局限性前列腺癌HIFU治疗后，8年转移性无病生存率达到97%［20］。而对于高危组前列腺癌治疗后生化无病生存率并不理想，认为HIFU单一治疗对于高危组前列腺癌患者并不适合［19，26］。
5 HIFU治疗后并发症
所有文献报道术中无不良反应，但术后并发症发生率报道差异较大，膀胱出口梗阻 12.0% ～ 25.6%［18，29］，报道认为较大的年龄是术后发生膀胱出口梗阻的因素，而术前1个月行经尿道前列腺电切术可降低术后膀胱出口梗阻的发生率［29－30］。尿失禁、附睾炎报道最高发生率分别为12.0% 和 7.6%［11，26］，泌尿系感染发生率为 16.0% ～ 23.8%［11，25］，严重的并发症尿道直肠瘘发生率最高为4.0%［26］，当然也有治疗后随访中死于急性心肌梗死的报道［9］。
6 抗雄激素治疗对HIFU治疗结果的影响
前列腺体积＞40 ml的前列腺癌患者并不适合HIFU治疗，术前行抗雄激素治疗可缩小前列腺体积，从而使患者适合HIFU治疗。研究发现，HIFU治疗前合并应用抗雄激素与未合并使用组随访对比发现，术后6个月、12个月经直肠前列腺穿刺阴性率无统计学差异［19］。Ahmed等［11］报道，合并使用抗雄激素治疗，对于HIFU治疗后PSA最低值无影响。Shoji等［22］指出，与同时接受抗雄激素组比较，只有未接受抗雄激素治疗的患者，HIFU治疗后患者能保持性功能。而Sumitomo等［31］研究指出，HIFU治疗前短期6个月内的抗雄激素治疗，对于中危、高危组前列腺癌患者可明显提高术后3年的无病生存率，并且并发症无明显差异。
7 HIFU局部治疗与全腺治疗的比较
前列腺癌被认为是多病灶的疾病，然而，目前的研究表明肿瘤的临床危害在于最大肿瘤病灶组织的体积大小。因此，在临床可对部分患者行HIFU局部治疗。Muto 等［19］对 70 例局限性分期为 T1c～2N0M0的前列腺癌患者行局部治疗29例、全腺治疗41例，术后随访发现2年生化无病生存率在低危组和中危组中无统计学差异，局部治疗组留置导尿管时间明显缩短 (P=0.0213);术后6个月、12个月全腺治疗组与局部治疗组比较，血清睾酮水平显著降低 (P值分别为0.0006和0.0003)，而术前两组血清睾酮水平间差异无统计学意义。血清睾酮通过影响人的情绪、体质能力和性功能，会对患者生活质量产生影响，尽管两组生活质量指数无统计学差异。
8 挽救性HIFU治疗
对于前列腺癌根治性治疗、外放射照射、质子植入治疗失败复发的患者，行挽救性HIFU治疗能收到良好的临床效果。167例外放射照射失败后挽救性HIFU治疗的前列腺癌患者，术后前列腺癌穿刺阴性率可达到73%，5年总生存率达到84%，平均PSA最低值为0.19 μg/L。当然，必须意识到治疗后存在的并发症，尿失禁高达49.5%，且其中11%的患者需要植入人工尿道括约肌辅助控尿［32］。另一个31例病例研究报道，尿道梗阻发生率为36%，尿路感染或是排尿症状发生率为26%，尿道直肠瘘发生率为3%。总之，挽救性HIFU治疗，尽管存在一定并发症，但其能收到良好的肿瘤治疗效果［33］。
9 HIFU治疗失败后的其他治疗
文献报道冷冻治疗、外放射照射、腹腔镜前列腺癌根治术对于治疗前列腺癌HIFU初级治疗失败的患者，获得一定临床效果。然而其各种并发症发生率较高，5例研究报道HIFU治疗失败后联合冷冻治疗和外放射照射治疗，3例发生尿道直肠瘘，发生率60%，认为可能与HIFU加热治疗导致直肠壁的血供受到影响有关。此报道均是小样本报道，随访时间较短，需进一步研究，以便得到更明确的治疗效果评价［34］。
10 HIFU治疗后随访
目前对于HIFU治疗后的随访并无明确规定。大多数研究均采用联合血清PSA及经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，PSA一般术后前2年每3～4个月检测1次，而前列腺穿刺活检一般术后第6个月进行第一次检测，以后1～2年检测1次。然而关于这些复查指标是否有必要运用及适用于临床用来检测HIFU的治疗，尚无确切的讨论［2］。Doppler超声不能检测HIFU治疗后组织坏死的均一性［35］，经直肠超声检测直肠前的周围脂肪组织厚度是HIFU治疗临床效果的影响因素。MRI被认为是治疗后效果检测的金标准方法，其在T1加权上能清楚显示组织坏死的范围［36］。与常规经直肠前列腺穿刺活检比较，术后MRI介导的前列腺穿刺在穿刺阳性率和获得的组织方面均比常规穿刺明显提高，认为MRI检查阴性与PSA＜0.5 μg/L具有相关性，合并使用MRI T2加权和动态对比加强介导术后目标前列腺组织的穿刺是一种理想的检测方法［37－39］。
11 生化失败的特异性指标
目前，尚没有标准用于前列腺癌HIFU初步治疗后生化复发的定义。而在文献关于HIFU术后随访结果报告中，目前对于何种定义是最合适及有效的，尚无统一认识。有报道引用ASTRO关于放射治疗后的定义，即放疗后PSA水平达到最低值后连续3次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的标志［14，23］，也有文献使用PSA最低值+2 μg/L用于定义生化复发［13，17］。许多文献报道认为 PSA最低值是预测HIFU治疗失败的一个重要指标［16，20－21，40］。治疗后 PSA 最低值 ＞ 0.5 μg/L的患者需严密观察。而治疗后PSA最低值＞0.2 μg/L的患者，4倍更高的治疗失败率 (前列腺穿刺阳性定义治疗失败)［41］。
12 HIFU治疗的局限性
尽管HIFU在临床运用治疗前列腺癌具有巨大的非侵袭性能，它也存在局限性，并有可能随着其运用而发生不利的结果。由于HIFU在本质上是超声的运用，因此有关超声的人工产品在运用于临床时会带来比如声影区、折射、反射等效应。前列腺内直径＞10 mm的钙化灶就会产生声影遮蔽，从而干扰超声能量的传送，影响治疗效果。这样对于体积＞40 ml的前列腺，在临床上会影响对全腺完整消融，限制了其临床效能。超声能量反射到前列腺临近组织脏器，能量发生沉积，这样临近脏器 (如直肠、膀胱)就会受到损伤。而如果超声束未能很好地聚焦成一小点，超声能量就会目标组织表面发生效应，就不能对目标组织实行完全消融。在超声能量所引起的剪切力作用下，恶性肿瘤细胞有可能扩散，尽管在生物活体体内和体外尚未能得到证明。一直以来，机体运动和呼吸使这一技术运用受到影响。另外，较小的目标组织体积使得对全腺实行均一治疗更加困难。HIFU设备是基于动物模型并且具有统一的组织学特征而设计的，然而，由于可能存在耐高热的肿瘤细胞、前列腺钙化灶和局部组织血液灌注的不同，使得组织对声能的吸收是不均匀的，从长远来看，会对治疗带来困难。肥胖的患者其直肠前周围脂肪组织厚度的增加对HIFU治疗效果产生消极影响［42］。
随着设备的改进，临床研究的深入，如HIFU对激素难治性前列腺癌的治疗，机器人辅助性HIFU对前列腺癌的局部治疗［43－44］，HIFU 会在前列腺癌的临床治疗中发挥更加重要的作用。
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High Intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Prostate Cancer
TONG Liang，LV Jun.Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;Department of Urology，the Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，U-rological Institute of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China
Some early researches suggest that high intensity focused ultrasound(HIFU)is effective on selected patients with prostate cancers.Two devices are currently used for the treatment of prostate cancer with HIFU:Sonablate(USA)and Ablatherm(France).The outcomes［ie，biochemical free survival rate(BFSR)，prostate special antigen(PSA)and negative postoperative prostate biopsies］achieved for primary － care prostate cancer patients are very satisfactory.Moreover，HIFU is a potential treatment for local recurrence after radiation failure.
Prostatic neoplasms;Ultrasound，high－intensity focused;Therapy
R 737.25
A
1007－9572(2011)12－4124－04
510515广东省广州市，南方医科大学 (童亮);广州军区广州总医院泌尿外科，广州军区泌尿外科研究所 (童亮，吕军)
吕军，510010广东省广州市，广州军区广州总医院泌尿外科，广州军区泌尿外科研究所;E－mail:Lujun53531@163.com
2011－06－10;
2011－11－11)
(本文编辑:刘莉)
