刘慧慧，甄东户，郭晓颖，汤旭磊，赵 楠
糖尿病肾病 (DN)是主要的糖尿病性微血管病变之一，是2型糖尿病 (T2DM)患者致残、致死的主要原因之一［1］。微量清蛋白尿 (MAU)是早期DN的标志，也是糖尿病人群总病死率、心血管疾病发病率和病死率增加的独立危险因素［1］。糖调节受损 (IGR)阶段与糖尿病大血管并发症的关系已被认识，但是否存在微血管并发症尚有不同的研究结果［1-2］。本研究以甘肃省兰州市社区人群为研究对象，调查年龄≥40岁居民中IGR、T2DM患病情况，进行MAU筛查，以期为临床糖尿病肾脏病变早期诊断和早期干预提供一定的理论依据。
1 对象与方法
1.1 调查对象 采用整群随机抽取方法，2011年5—9月对兰州市城关区五泉铁路西村社区进行糖尿病及其相关疾病的调查。将年龄≥40岁并完成问卷调查、体格检查、生化检测的2 970名受检者纳入本研究。剔除尿清蛋白/肌酐 (ACR)≥300 mg/g的临床清蛋白尿 (CAU)患者10例，共2 960名受检者进入分析。均签署书面知情同意书。
1.2 病史采集 对调查对象进行标准化问卷调查，收集性别、年龄、既往病史、首次诊断T2DM时间、服用药物种类及名称、饮茶、吸烟、饮酒、体育锻炼、工作经济情况、并发症状况等。所有调查员都经过统一培训。
1.3 体格检查 受试者穿薄内衣。测量身高 (不穿鞋，测量误差＜0.5 cm)和体质量，计算体质指数 (BMI)=体质量(kg)/身高 (m)2;取肋骨下缘与髂嵴上缘连线中点水平测量腰围 (WC)，臀围取臀部最大周径，计算腰臀比 (WHR)=WC/臀围。选用符合标准的、经统一校正的欧姆龙电子血压计 (Hem-7112)进行血压测量，取其非优势臂测量3次，每次间隔至少1 min，取3次血压的均值。
1.4 实验室检查 清晨空腹状态下75 g无水葡萄糖口服耐量试验(OGTT)，抽取空腹血样及餐后2 h血样。采用自动生化检测仪(Bayer 1650自动生化仪，德国)，按葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (2 hPG);以酶法测定三酰甘油 (TG)、总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C);采用高压液相法(BIO-RAD公司，美国)测定糖化血红蛋白 (HbA1c);收集晨尿，采用速率散射比浊法测定尿清蛋白，并采用肌氨酸氧化酶法测定尿肌酐。
1.5 诊断标准
1.5.1IGR及T2DM诊断采用世界卫生组织 (WHO)(1999年)诊断标准［3］，依据不同的糖代谢水平将研究对象分为3组:正常糖代谢组 (NGT组)，FPG＜6.1 mmol/L，且OGTT 2 hPG＜7.8 mmol/L;IGR组，包括空腹血糖受损 (IFG)和(或)糖耐量受损 (IGT)，IFG:6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L，IGT:7.8 mmol/L≤2 hPG＜11.1 mmol/L;T2DM组，FPG≥7.0 mmol/L和 (或)OGTT 2 hPG≥11.1 mmol/L，包括既往已经诊断的糖尿病患者334例。
1.5.2 采用ACR作为筛查清蛋白尿的方法 依据ADA筛查建议［4］，ACR＜30 mg/g为正常清蛋白尿 (NAU);30～299 mg/g为MAU;≥300 mg/g为CAU。
1.5.3 相关概念 饮茶:指连续3个月以上每天至少饮100 ml者;吸烟:指平均每天吸烟≥1支，连续或者累计6个月者;饮酒:指每周至少饮酒1次，每次乙醇摄入量≥50 g，连续或者累计6个月;运动:指运动时间＞30 min/d，且＞3次/周。
1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。通过采用2005年1%人口抽样调查进行标化［5］，计算标化后患病率。计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用方差分析;计数资料采用χ2检验和趋势检验;影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 IGR、T2DM患病率 2 960名调查对象中，男845名(28.5%)，女2 115名 (71.5%)，男/女为2∶5;年龄40～75岁，平均 (57.9±8.6)岁，40～49岁578名 (19.5%)，50～59岁1 171名 (39.6%)，60～69岁850名 (28.7%)，70～75岁361名 (12.2%)。其中IGR 682例，标化患病率为21.0%;T2DM患者623例，标化患病率为17.6%;女性IGR、T2DM标化患病率分别为21.1%、13.9%，男性IGR、T2DM标化患病率分别为 20.8%、29.1%。男、女 IGR、T2DM患病率均随着年龄的增长而逐步升高 (IGR男、女P趋势值分别为 0.016和 ＜0.0001;T2DM男、女 P趋势值均 ＜0.0001)。男、女IGR标化患病率比较，差异无统计学意义(χ2=-0.924，P=0.283);男性T2DM标化患病率高于女性，差异有统计学意义 (χ2=16.25，P=0.0006，见表1)。
2.2 MAU患病率 2 960名调查对象MAU标化患病率在NGT组 (1 665例)、IGR组 (682例)及T2DM组 (623例)中分别为5.4%、8.1%、19.5%，3组比较差异有统计学意义 (χ2=112.514，P＜0.001);其中IGR组和T2DM组均高于NGT组，差异有统计学意义 (χ2=5.574，P=0.018;χ2=35.61，P＜0.001);T2DM组高于IGR组，差异有统计学意义 (χ2=19.28，P＜0.001)。IGR人群男性MAU标化患病率高于女性(9.0%与7.7%，χ2=2.16，P＜0.01);T2DM患者男、女MAU标化患病率比较，差异无统计学意义 (19.3%与20.3%，χ2=-0.426，P ＞0.05)。
2.3 伴或不伴MAU的IGR及T2DM患者临床指标比较 IGR组、IGR伴MAU组、T2DM组及T2DM伴MAU组除饮酒率及TC、LDL-C水平外，余临床指标比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);其中 IGR伴 MAU组 WC、SBP、DBP、HbA1c高于IGR组，运动水平低于IGR组，差异均有统计学意义 (P＜0.05);T2DM 伴 MAU组 T2DM 病程、BMI、WC、WHR、SBP、DBP、FPG、2 hPG、HbA1c均高于 T2DM组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。
表1 不同年龄、性别人群IGR、T2DM患病率情况〔n(%)〕Table 1 Prevalence of impaired glucose regulation and type 2 diabetes mellitus among people of different genders and ages
表2 伴或不伴MAU的IGR及T2DM患者临床指标比较Table 2 Comparison of clinical data with or without MAU among population with impaired glucose regulation and type 2 diabetes mellitus
2.4 未使用和使用不同降糖药物的T2DM患者MAU患病率比较 623例T2DM患者中，既往诊断334例 (53.6%)，新诊断289例 (46.4%);303例 (48.6%)未服用任何降糖药物，320例 (51.4%)正在服用口服药物或者注射胰岛素治疗。未使用和使用不同降糖药物人群MAU患病率比较，差异有统计学意义 (χ2=12.168，P=0.048);两种或两种以上药物联合(包括联合胰岛素)、胰岛素、促进胰岛素分泌剂 (磺脲类及非磺脲类)人群与未使用药物人群MAU患病率比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。
表3 未使用和使用不同降糖药物的T2DM患者MAU患病率比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of prevalence of MAU among people with type 2 diabetes mellitus who take different hypoglycemic drugs and without taking drugs
2.5 MAU相关影响因素分析 对IGR及T2DM患者分别进行多因素分析，以是否发生MAU为因变量，以T2DM病程，是否饮茶、吸烟、饮酒、运动，WC、BMI、WHR、SBP、DBP、FPG、2 hPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，SBP、HbA1c与IGR发生MAU有回归关系 (见表4);T2DM病程、WC、SBP、FPG与T2DM发生MAU有回归关系 (见表5)。
表4 IGR人群MAU影响因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of MAU among population with impaired glucose regulation
表5 T2DM人群MAU影响因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of MAU among population with type 2 diabetes mellitus
3 讨论
本调查结果显示，≥40岁兰州市居民T2DM患病率为17.6%;其中有46.4%的人群首次被诊断 (289例)。2010年我国针对≥20岁的46 239例自然人群的糖尿病以及糖尿病前期调查显示，≥20岁人群T2DM患病率为9.7%，随着年龄的增长患病率逐步升高 (20～39岁3.2%，40～59岁11.5%，≥60岁20.4%)［6］。本调查显示，兰州市 T2DM患病率较2010年全国调查明显升高，兰州地区≥40岁人群IGR患病率为21.0%，也明显高于2010年全国调查结果 (15.5%)。此外，本调查结果表明，IGR患病率高于T2DM患病率，与我国2010年全国调查结果相一致，提示在未来若干年内，该地区糖尿病的流行还会更加严重。
随着年龄的增长，IGR及T2DM患病率呈显著上升趋势，特别是在≥50岁人群，T2DM患病率增长较快。这与该病病程长及人体组织、器官功能随年龄增长发生退行性改变有关［7］。随着人口老龄化进程的加剧，这一问题将更加突出。因此，应加强在中、老年人等高危人群中定期开展血糖监测，以早期发现并积极治疗糖尿病，预防糖尿病并发症的发生。
尿清蛋白的升高不仅是肾脏病变的早期表现，也是全身内皮细胞功能损伤和小血管病变的重要标志，同时对糖代谢异常人群发生大血管和微血管并发症以及进行性肾脏功能损害具有重要的提示意义［2］。有研究显示，IGR人群MAU患病率与T2DM人群比较差异显著 (10.5%与20.9%)［8-9］。本调查中，T2DM患者MAU患病率较IGR明显升高，这表明早在T2DM前期，发生肾损害及心血管事件的危险度已经开始升高，应该开始注意MAU的筛查，而对于糖尿病患者更应加强MAU的定期检查。
使用促进胰岛素分泌剂在单药治疗T2DM患者中MAU患病率最高，胰岛素其次。有研究表明，在小鼠体内出现急性低血糖时会出现肾脏细胞的死亡［10］，T2DM患者出现MAU时发生低血糖的可能性增大［11］，促进胰岛素分泌剂与胰岛素易导致低血糖，低血糖时体内的升糖激素会增加，产生反应性高血糖，因此预防低血糖在预防MAU的发生中至关重要。另外，两种或两种以上药物治疗的人群MAU患病率高 (28.4%)，原因可能是:一方面药物联合使用后低血糖发生概率增加，多种药物联合使用时T2DM病程较长，血糖不易控制，均导致MAU的发生率升高。降糖药物与MAU的关系受T2DM病程、药物种类、服用时间、药物的配伍及其他混杂因素的影响，故尚有待于前瞻性随机对照临床试验来验证降糖药物与MAU之间的关系。
IGR伴高血压人群MAU患病率明显高于不伴高血压者，提示MAU不仅与高血糖有关，高血压亦是发生 MAU的重要危险因素［9］。本研究进一步证实，SBP是IGR及T2DM患者发生MAU的独立危险因素，无论IGR还是T2DM患者伴有MAU时SBP、DBP均高于单纯的IGR及T2DM。
HbA1c反映了既往8～12周血糖控制的水平，同时，HbA1c对于评估T2DM的慢性并发症有重要的临床意义［8］。在本研究中，无论是IGR还是T2DM患者，HbA1c与 MAU的相关性均比较密切，尤其是在IGR阶段，HbA1c是IGR患者出现MAU的独立危险因素，所以在IGR阶段就关注HbA1c的定期检测，对于预测糖代谢异常导致的MAU有重要意义。FPG是T2DM患者出现MAU的独立危险因素。血糖升高，HbA1c生成增多而氧合血红蛋白减少，导致组织缺氧，肾小球毛细血管内压增高和肾小球毛细血管壁的通透性升高，致肾小球基底膜漏出清蛋白增多可能参与了疾病的病理生理过程，其中高血糖还能使肾小球基底膜的负电荷减少而使清蛋白的排出增多［12］。
T2DM患者常合并超重、肥胖，通过脂毒性和葡萄糖毒性导致蛋白尿发生，内脏脂肪组织分泌多种细胞因子提高肾小球基底膜通透性［13-14］。本研究结果显示，WC是T2DM患者出现MAU的独立危险因素，与既往研究一致，UKPDS研究亦发现在T2DM患者中WC是出现尿清蛋白的危险因素，随着WC的增长，尿清蛋白增加［15］。
综上所述，在兰州市≥40岁的中老年人IGR患病率高达21.0%，T2DM患病率高达17.6%;不论是T2DM，还是IGR患者MAU患病率都已达到较高水平，所以要在社区高危人群中注重MAU的筛查，早发现、早治疗，同时及早控制和干预相关影响因素，以延缓和控制DN的进展。
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