耿劲松，陈英耀，吴博生
糖尿病是一种因体内胰岛素分泌不足所致的临床综合征，糖尿病患者病程较长，随着病情的进展常出现全身多脏器损害。目前全球约有3.47亿糖尿病患者，其中超过80%的患者来自中低收入国家，WHO预计2005—2030年糖尿病患者死亡例数将增加1倍[1]。中华医学会糖尿病学分会组织开展了糖尿病流行病学调查，结果表明我国20岁以上人群的糖尿病患病率为9.7%[2]。胰岛素治疗是实现良好血糖控制的重要环节之一，胰岛素注射笔已成为常见的胰岛素注射装置。但是胰岛素注射笔较传统注射器是否安全有效，是否更易被糖尿病患者所接受？本文基于研究证据评价胰岛素注射笔治疗糖尿病的有效性和安全性，为临床决策提供循证信息。
1 资料与方法
1.1 文献检索 2012年12月—2013年6月检索PubMed、EMBASE、Cochrane临床对照试验注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials)、中国学术期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库及万方数据学术论文。英文检索词：diabetes；insulin；pen，pen needle。中文检索词：糖尿病；胰岛素笔、胰岛素笔针头。疾病名称与干预措施之间用AND连接。参考Cochrane系统评价手册[3]制定临床随机对照试验高敏感度检索策略。检索途径为题名/摘要。检索年限为从建库至2013年1月。为提高查全率，同时追查纳入文献的参考文献。
1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)随机对照试验；(2)研究对象为糖尿病患者；(3)试验组(胰岛素笔治疗组)接受胰岛素注射笔治疗，对照组接受传统注射器治疗。排除标准：(1)研究对象对治疗方案的不依从率>20%；(2)研究对象失访率>20%；(3)不满足试验组和对照组的条件，如研究仅对比分析了不同厂家胰岛素注射笔的效果、不同长度胰岛素注射笔针头的效果或不同胰岛素注射笔药液的效果；(4)重复发表的文献。
1.3 观测指标 糖化血红蛋白(HbA1c)、每日胰岛素用量、患者的偏好及不良反应。
1.4 文献筛选 由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选并交叉核对文献。首先阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合的文献通过阅读全文进行二次筛选，如遇分歧经由第三方评价员商议解决。
1.5 资料提取 设计资料提取表，提取纳入文献的基本信息、研究的方法学质量信息和研究结果指标数据。若某项研究分为若干时间段发表，则提取结局指标最后一次测定的数据[3]。
1.6 纳入文献的质量评价 参考Cochrane系统评价制定证据的评价方法[3]，从随机、隐蔽分组、盲法、数据的完整性4个方面评价纳入研究的质量，每项评价结果分为“是”“否”及“不清楚”。如果评价条目中有一项评价结果为“否”，则该条目存在高度偏倚(high risk of bias)，如果评价条目中有一项评价结果为“不清楚”，则该条目存在不确定偏倚(unclear risk of bias)；如果评价条目中每条均为“是”，则该条目的评价结果为存在低度偏倚(low risk of bias)。
1.7 统计学方法 采用Review Manager 5.2软件进行Meta分析。应用I2评估异质性的大小，若I2<50%为无统计学异质性，选择固定效应模型；若I2≥50%，进行异质性分析和合并效应量处理，若仍无法消除异质性，则选择随机效应模型。定性资料以比值比(OR)及其95%CI估计合并效应量，定量资料以均数差(mean difference，MD)及其95%CI估计合并效应量。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果 共检索到441篇文献，经2次筛选后纳入18篇[4-21](见图1)，共13篇纳入Meta分析[4-16]，另5篇文献仅进行了定性分析。
2.2 纳入文献的特征 文献发表时间为1988—2009年。文献研究开展的国家或地区为美国(5篇)、英国(3篇)、丹麦(2篇)、瑞士(2篇)、中国台北(2篇)，意大利、荷兰、爱尔兰、摩洛哥(各1篇)。16篇文献采用了胰岛素注射笔(部分装置来自于诺和诺德)，1篇文献使用了BD注射笔[18]，1篇文献对比分析了礼来(KwikPen)和诺和诺德(FlexPen)相对于传统注射器的效果[4]。
图1 文献筛选流程
2.3 纳入文献的质量评价 1篇文献[7]采用交互式语音应答系统、1篇文献[16]采用中心随机系统对研究对象进行随机分配，并对随机分配方案和分配过程进行隐藏，1篇文献[18]通过计算机生成随机分配序列，但未提及隐蔽分组，其余研究均未提及随机分配的方法和隐蔽分组方法。18篇文献均未采用盲法。6篇文献无损耗性偏倚，其余文献均有失访(见图2)。
图2 纳入文献的质量评价
2.4 观测指标的分析
2.4.1 HbA1c8篇文献的Meta分析显示，胰岛素注射笔治疗组与对照组HbA1c水平间差异无统计学意义〔MD=-0.00，95%CI(-0.34，0.33)，P=0.99〕，纳入分析的文献间存在异质性(I2=76%，见图3)。1篇文献[13]未提及纳入分析的研究对象基线资料间是否可比，且对照组研究对象采用睡前注射胰岛素的方式，可能是HbA1c异质性产生的潜在原因。敏感度分析显示两组HbA1c水平间差异无统计学意义〔MD=-0.14，95%CI(-0.31，0.03)，P=0.10，I2=31%〕。
图3 胰岛素注射笔治疗组与对照组HbA1c的Meta分析
Figure3 Meta-analysis of HbA1cbetween insulin pen group and control group
2.4.2 每日胰岛素用量 6篇文献的Meta分析显示，胰岛素注射笔治疗组和对照组每日胰岛素用量间差异无统计学意义〔MD=0.06，95%CI(-1.83，1.94)，P=0.95〕，纳入分析的研究间无异质性(I2=0%，见图4)。
图4 胰岛素注射笔治疗组与对照组每日胰岛素用量的Meta分析
Figure4 Meta-analysis of daily insulin dosage between insulin pen group and control group
2.4.3 糖尿病患者的个人偏好与感受 7篇文献的Meta分析表明，糖尿病患者对胰岛素注射笔有强烈的偏好〔OR=68.84，95%CI(23.21，204.14)，P<0.000 1〕；纳入分析的文献间存在异质性(I2=85%，见图5)。纳入的文献间虽然存在异质性，但是单篇文献结果均具有较大的效应量，且指向同一方向，因此认为Meta分析的结果真实可信[3]。此外，10篇对比分析糖尿病患者使用胰岛素注射笔和传统注射器感受文献的结果均为糖尿病患者认为胰岛素注射笔更易操作。
图5 糖尿病患者偏好的Meta分析
2.4.4 不良反应发生情况 共有2篇文献报道了7例不良反应，其中1篇文献胰岛素注射笔治疗组中有2例患者是由使用不当造成[6]；另1篇文献有5例出现不良反应，胰岛素注射笔治疗组中有2例表现为腹痛，对照组中有1例出现严重低血糖、2例出现脑血管障碍[7]。另有2篇文献定量报告了低血糖的发生次数，但是胰岛素注射笔治疗组与对照组均有发生，组间发生率差异无统计学意义[13,16]。
3 讨论
目前，我国糖尿病患者数量呈逐年上升的趋势，糖尿病患者需要进行严格的血糖控制，胰岛素注射是最有效的治疗方法。本研究通过系统评价评估胰岛素注射笔相对于传统注射器的有效性和安全性，为医务工作者、糖尿病患者及其照顾者等进行胰岛素治疗的循证决策提供依据。
随机对照试验被公认为评价治疗性研究的金标准试验方案，因此本研究仅纳入了随机对照试验。纳入的文献均未采用盲法，这可能由胰岛素注射笔外观及性能的特殊性所致。因研究对象失访且未采用意向性治疗分析，导致部分研究存在损耗性偏倚。为了提高结论的真实性，本研究仅纳入研究对象对治疗方案的不依从率<20%且研究对象失访率<20%的文献。本研究纳入的部分文献发表年代较早，研究证据报告不完善且缺失关于随机分组和隐蔽分组的信息，对证据质量产生了潜在影响。本研究最终纳入Meta分析的文献数目较少，故未评价发表偏倚。但本研究进行了异质性分析和敏感度分析，提高了研究结论的可信度。
本研究显示，胰岛素注射笔治疗组与对照组每日胰岛素用量间无明显差异，未造成胰岛素浪费，且与对照组血糖控制效果相近。胰岛素注射笔在不断发展更新，胰岛素注射笔的注射准确度及操作简便性等方面不断取得突破。本研究显示糖尿病患者对胰岛素注射笔有强烈的偏好，且胰岛素注射笔未致严重不良反应。糖尿病患者在自我注射的过程中往往会因为胰岛素注射所产生的疼痛而抵触治疗，无痛、安全、便捷成为胰岛素注射的最大需求。《中国糖尿病药物注射技术指南2011版》指出，胰岛素注射笔上标有剂量刻度，注射笔的针头非常细小，因此能减少注射时患者的痛苦及精神负担；胰岛素注射笔使用方便，便于携带，适用于一日多次的胰岛素治疗方案[22]。胰岛素注射笔能免去用传统注射器在胰岛素药瓶中抽取胰岛素的繁琐过程，且能使胰岛素注射过程更加隐蔽。虽然胰岛素注射笔便于糖尿病患者的使用，但是糖尿病患者应意识到不正确的注射技术会导致药物无法完全吸收，甚至可引起严重的不良反应。此外，使用后的注射器或注射笔针头属于医疗污染锐器，不合理的处置不仅会伤及他人，也会对环境造成一定污染[23]。医务人员必须对使用胰岛素注射笔的糖尿病患者及其健康照顾者提供方法学指导，并有计划地对注射笔针头进行处置；如果有视觉障碍或是手动操作困难的糖尿病患者在使用胰岛素注射笔时还应考虑其个体使用需求[24-25]。
综上，胰岛素注射笔较传统注射器的血糖控制效果相当且未增加胰岛素用量，且患者对胰岛素注射笔有强烈的偏好。胰岛素注射笔是可行的治疗模式，建议医务人员对糖尿病患者进行操作规范的宣教[26]，并且胰岛素注射笔生产厂家在产品研发时需注意笔针头处理与回收问题，从而使胰岛素注射笔发挥最佳效果。
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