慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的临床特点及预后影响因素分析

张 千,何鸿雁,彭 颖,都泓莲,邓存良

慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B virus-related liver failure,HBV-ACLF)是指在慢性乙型肝炎(乙肝)基础上，患者以黄疸和/或凝血功能障碍为最初临床表现的急性肝脏损害，发病4周内合并腹腔积液和/或肝性脑病，其病情重，预后差。我国是乙肝大国，在此基础上发生的HBV-ACLF发病率及死亡率高，有关乙肝重症化防治研究成为感染病学的热门话题，分析HBV-ACLF的诱因及其预后因素，对临床具有重要意义。本研究就HBV-ACLF患者的临床资料进行总结和分析，探讨其临床特点及预后影响因素，以便更加有效地防治及改善其预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性分析法，选取2009年1月—2012年10月在泸州医学院附属医院感染科住院治疗的HBV-ACLF患者107例作为研究对象，诊断标准符合“肝衰竭指南”及“2010年亚太肝病学会(APASL)慢加急性肝衰竭共识纪要”[1]，包括乙肝病毒感染及其合并甲型肝炎(甲肝)、丙型肝炎(丙肝)、戊型肝炎(戊肝)、人类疱疹病毒(EB病毒)感染等。排除由恶性肿瘤、胆总管结石等因素所致的梗阻性黄疸、溶血性黄疸及先天性疾病导致的高胆红素血症。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集患者的临床资料，按统一自制调查表进行登记，内容包括：患者年龄、性别、住院时间、临床表现、生化检查结果(肝功能、肾功能、电解质)、凝血检验、血常规、肝炎病毒血清学标志物(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝标志物)及乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA定量)、住院经过及疾病转归，并应用统计的实验数据计算终末期肝病模型评分(MELD)= 3.8×ln〔总胆红素(TBil)〕(mg/dl) + 11.2 ×ln〔国际标准化比率(INR)〕 + 9.6 ×ln 肌酐(mg/dl) + 6.4 ×(病因：胆汁淤积性或酒精性为0，其他为1)。

1.2.2 预后判断 以出院状况及在院死亡为判断终点。好转为症状、体征明显恢复，肝功能明显改善〔血清胆红素及谷氨酸氨基转移酶(ALT)下降50%以上〕；未愈为经积极治疗后病情无明显好转；恶化为病情进展，或出现脏器衰竭等生命体征不稳定表现。并根据预后情况将患者分为好转组和未愈/恶化组。记录患者并发症发生情况。

2 结果

2.1 临床资料 107例HBV-ACLF患者中男93例(86.9%)，女14例(13.1%)；年龄16～76岁，平均(41.5±11.2)岁；住院时间为1～76 d，中位住院时间为14 d。

2.2 HBV-ACLF发病诱因分析 HBV-ACLF诱因前3位分别为：乙肝病毒活动(占56.2%)、诱因不明(占13.1%)、乙肝病毒活动+酒精和乙肝病毒活动+劳累(均占6.5%)。各种诱因中乙肝病毒活动+丙肝、乙肝病毒活动+艾滋病毒感染、乙肝病毒活动+药物损害诱发的肝衰竭未愈/恶化率最高(均为100.0%，见表1)。

表1 HBV-ACLF患者诱因分析Table 1 The inducement analysis of HBV-ACLF

2.3 临床预后影响因素单因素分析 好转组48例(44.9%)，未愈/恶化组59例(55.1%)。好转组与未愈/恶化组的年龄、清蛋白、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间活动度(PTA)、INR、TBiL、直接胆红素(DBiL)、血钠、MELD评分、HBV-DNA定量、抗病毒药物使用率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而性别、E抗原阳性率、ALT、白细胞计数、血钾、血钙、甲胎蛋白、肌酐比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 HBV-ACLF临床预后影响因素单因素分析Table 2 Univariate analysis of clinical prognostic factors of HBV-ACLF

注：*为χ2值；INR=国际标准化比率，MELD=终末期肝病模型评分，PTA=凝血酶原时间活动度，TBiL=总胆红素，DBiL=直接胆红素，HBV-DNA定量=乙肝病毒DNA定量，ALT=谷氨酸氨基转移酶

2.4 两组并发症发生率比较 两组患者自发性腹膜炎、肝性脑病发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而消化道出血、肝肾综合征发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3 两组并发症发生率比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of the complication rates between the two groups

2.5 HBV-ACLF预后影响因素的多因素Logistic回归分析 以预后为因变量(未愈/恶化=0，好转=1)，以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量进行多因素Logistic回归分析显示，年龄、INR值低、肝性脑病是HBV-ACLF预后的独立危险因素，清蛋白水平高是HBV-ACLF预后的保护因素(P<0.05，见表4)。

表4 HBV-ACLF预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of prognostic factors for HBV-ACLF

3 讨论

HBV-ACLF是感染病科常见的急危重症，其防治是临床亟待解决的难题，能否逆转有赖于发作的严重性、急性病因的性质和慢性原发肝病的严重程度。HBV-ACLF的急性病因包括感染和非感染因素，在急性病因的感染因素中，慢性乙型肝炎的急性炎症活动是HBV-ACLF的主要诱因，重叠病毒感染也是其诱因之一[2]。本研究统计分析了HBV-ACLF患者107例，结果显示乙肝病毒活动是HBV-ACLF的主要诱因，其中25例在乙肝病毒活动的基础上合并其他诱因，分别是乙肝病毒活动+酒精(6.5%)、乙肝病毒活动+劳累(6.5%)、乙肝病毒活动+甲肝(2.8%)、乙肝病毒活动+戊肝(1.9%)、乙肝病毒活动+丙肝(0.9%)、乙肝病毒活动+药物损害(0.9%)、乙肝病毒活动+艾滋病毒感染(0.9%)。对以上诱发因素，需要在临床工作中有针对性地对患者普及乙肝相关知识，如定期检测肝功能，在起病初期进行有效的治疗，包括规范抗乙肝病毒治疗，并让患者重视日常生活习惯，禁饮酒、劳累等，减少可避免的诱发因素，防止其发展为肝衰竭。

HBV-ACLF预后差，病死率高。本研究结果显示，HBV-ACLF患者经积极治疗后好转48例，好转率为44.9%，与Sun等[3]和Fan等[4]报道的HBV-ACLF的3个月生存率为57.8%、54.0%相比较低，其原因可能是部分患者处于偏远山区，经济、文化相对落后，在早期对疾病的认识不够，就诊时已发展到肝衰竭中晚期，再加上治疗费用较高，致其放弃治疗。有研究发现，乙肝病毒感染合并甲肝、戊肝感染病死率增加[5-6]。本研究发现，乙肝病毒活动+丙肝、乙肝病毒活动+艾滋病毒感染、乙肝病毒活动+药物损害诱发的肝衰竭未愈/恶化率最高，均为100.0%。

肝衰竭的预后判断一直是该疾病的研究热点，一项亚洲对于乙型肝炎肝衰竭预后影响因素分析研究结果显示，包括肝纤维化、凝血酶原时间延长、胆红素升高、低蛋白血症、血小板计数减少、肝性脑病、自发性腹膜炎，而ALT不是预后的影响因素[7]。一项Meta分析显示，对HBV-ACLF最重要的影响因素是年龄、胆红素和MELD评分，其均与病死率呈正相关；次要因素是肝性脑病、HBV-DNA定量、INR值[8]。本研究分析HBV-ACLF的预后影响因素时发现，患者年龄、血红蛋白、血小板计数、PTA、INR、TBil、DBiL、清蛋白、血钠、MELD评分、HBV-DNA定量、是否使用抗病毒药物、并发症自发性腹膜炎及肝性脑病在好转组与未愈/恶化组之间有明显差异；进而通过多因素Logistic回归分析显示，年龄、INR值低、肝性脑病是影响HBV-ACLF预后的独立危险因素，清蛋白水平高是其保护因素，与洪亮等[9]、彭蕾等[10]、汤伟亮等[11]的研究结果相符。

经典的急性肝衰竭预后评分系统是KCH评分、CTP评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHE评分)、MELD评分[12]，目前还没有专门用于慢加急性肝衰竭的预后模型，其中最热点的评分是MELD评分，有研究指出MELD评分是预测乙型肝炎肝衰竭短期发生率的有效方法[13-14]。本研究分析显示，MELD评分与预后相关，但多因素Logistic回归分析发现其并非HBV-ACLF预后的独立因素，可能需要增加样本量进一步研究。

总之，HBV-ACLF是临床常见的严重肝病症候群，诱因及预后影响因素多样，临床表现复杂，并发症多，需综合分析以准确评估病情及预后，需早期诊断、早期治疗，尽早减少诱因或减轻诱因的作用，以降低HBV-ACLF的发病率和病死率。

1 刘青,王泰龄.慢加急性肝衰竭(ACLF)共识纪要:亚太肝病学会推荐(APASL)[J].临床肝胆病杂志,2010,26(1):13-18.

2 Seto WK,Lai CL,Yuen MF.Acute-on-chronic liver failure in chronic hepatitis B[J].Gastroenterol Hepatol,2012,27(4):662-669.

3 Sun QF,Ding JG,Xu DZ,et al.Prediction of the prognosis of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure using the model for end-stage liver disease scorin-G system and a novel logistic regression model[J].Viral Hepat,2009,16(7):464-470.

4 Fan HL,Yang PS,Chen HW,et al.Predictors of the outcomes of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J].World J Gastroenterol,2012,18(36):5078-5083.

5 Kumar M,Sharma BC,Sarin SK.Hepatitis E virus as an etiology of acute exacrbation of previously unrecognized asymptomatic patients with hepatitis B virus related chronic liver diseases [J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(6):883-887.

6 Zhang X,Ke W,Xie J,et al.Comparison of effects of hepatitis E or A viral super-Infection in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatol Int,2010,4(3):615-620.

7 Yuen MF,Sablon E,Hui CK,et al.Prognostic factors in severe exacerbation of chronic hepatitis B[J].Clin Infect Dis,2003,36(8):979-984.

8 Wlodzimirow KA,Eslami S,Abu-Hanna A,et al.A systematic review on prongnostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality[J].Liver Int,2013,33(1):40-52.

9 洪亮,叶志勇,孙庆丰,等.慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发症与预后的关系研究[J].中国微生态学杂志,2011,23(9):829-831.

10 彭蕾，周学士，甘建和，等.乙型肝炎肝衰竭短期预后的影响因素[J].世界华人消化杂志,2012,20(8):2732-2736.

11 汤伟亮,赵钢德,董志霞,等.乙型肝炎相关肝功能衰竭患者预后危险因素及预后模型建立[J].肝脏,2011,16(5):367-369.

12 张晶.慢加急性肝衰竭临床诊断与治疗研究热点[J].山东医药,2011,51(16):3-5.

13 Zhang L,Han F,Wu D,et al.Analysis of the clinical features of and responsive factors on the prognosis in patients with fulminant hepatic failure[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2010,18(8):614-617.

14 Sun QF,Ding JG,Xu DZ,et al.Prediction of the prognosis of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure using the model for end-stage liver disease scoring system and a novel logistic regression model[J].J Viral Hepat,2009,16(7):464-470.