翟倩 ，张国富 ，丰雷
本文价值与局限性：
本文价值：目前妊娠期用药是临床医生和患者普遍关注的问题，也是迄今为止临床药理学和药物研究发展最缓慢和最受忽视的领域之一。尤其是目前妊娠期抑郁患病率逐年上升，但是国内有关的指南和文献甚少。使得临床医生和患者无从参考。本文参考国外近期研究及文献，对妊娠期抗抑郁药物的合理应用进行总结。期望对临床医生有所帮助。
本文局限性：由于伦理因素的限制，无法对孕妇进行抗抑郁药物的临床研究。目前研究基本上为观察性研究，且样本量有限。
妊娠期对于妇女来说，是一个心理上和生理上均非常脆弱的时期，尤其是患有抑郁症的妇女。在不同人群中的评估结果显示，4%～10%的孕妇使用过抗抑郁药物［1-2］。由于担心抗抑郁药物对于胎儿发育的影响，患者常不愿意接受抗抑郁药物治疗，而且临床医生也不愿意为孕妇开具抗抑郁药物。然而未经治疗的抑郁症会给胎儿带来很多问题，如早产和出生体质量低、生长受限和认知发育受影响等。因此，应对妊娠期存在明显症状的抑郁症妇女进行合理治疗。
有关妊娠期抗抑郁药物应用的安全性和有效性的研究面临挑战，与妊娠期抗抑郁药物应用相关的潜在风险受到争议。有研究表明，抗抑郁药物对于围生期抑郁的治疗是有帮助的，到目前为止，围生期精神病学已经收集到足够的证据表明，相对于暴露于抑郁症状但未治疗的妊娠期妇女和胎儿，使用抗抑郁药物治疗者的获益更大［3］。然而有关妊娠期抗抑郁药物应用的风险和获益的研究仍是以临床观察和Meta分析为主，缺少可作为金标准的随机对照试验。此外，各研究结果之间也存在较大差异，可能由于所使用的抗抑郁药物的类型差异或其他差异造成，这些差异包括药物基因组学、潜在疾病的性质、生活方式因素或获得保健的机会等。这些差异可能是了解在妊娠期间使用抗抑郁药物的真正风险的关键，但也表明有必要在妊娠期间进行更个性化的护理。精准医学试图根据基因、生物标志、表型或心理社会特征，针对妊娠期患者的需要进行个性化的治疗［4-5］。
有关妊娠期用药的医疗决策往往是复杂的、难以完全规避风险的。不能保证胎儿接触抗抑郁药物是完全没有风险的，且妊娠期任何药物的应用均是如此［3］。本文从妊娠期抗抑郁药物的使用中总结现有的研究成果，以指导临床医师制定妊娠期抗抑郁治疗方案。
1 妊娠期母体的生理变化
妊娠期母体心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统会发生很大变化，对药代学及药动学均会造成影响。（1）药物吸收更完全。受孕激素影响，妊娠期胃肠系统的张力和活动减弱，使胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响，以致使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。（2）药物吸收时间延迟。妊娠晚期由于血流动力学的改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收，采取静脉注射方式给药可加快药物吸收。（3）妊娠期母体血容量增加35%，并维持到分娩时。其中血浆容积约增加50%，药物分布容积亦随之增加，药物的浓度相对减少。故药物需要量较非妊娠期增加，药物与蛋白的结合力下降。（4）妊娠期肝脏酶系统功能发生变化，使肝脏对药物的生物转化功能下降，容易产生药物蓄积中毒。妊娠末期CYP2D6活性增加了50%，CYP1A2活性下降70%。（5）妊娠期雌激素水平增加，使胆汁在肝脏中淤积，药物从肝脏廓清减慢。（6）从妊娠早期开始，肾血流量增加，使肾小球滤过率增加50%，加快了药物从肾脏排出的速度［6］。
2 药物进入胎儿体内的途径及在胎儿体内的分布
在20世纪50年代以前，大部分临床医生认为药物是不能通过胎盘影响胎儿的。直到20世纪50年代—60年代初期，抗孕吐的沙利度胺导致大量“海豹畸形婴儿”的出生，人们才逐渐关注妊娠期母体用药对于胎儿的影响［7］。
药物可通过两种途径进入胎儿体内：（1）胎盘转运（主要途径）；大量转运体影响胎盘对亚硝基的转运功能，转运体的多态性从理论上讲会对药物的致畸风险造成影响［8］。例如p-糖蛋白（p-gp）是一种亚硝基的输出转运体，舍曲林作为p-gp的底物影响着p-gp的多态性，因此p-gp的多态性是胎儿暴露于抗抑郁药物的潜在风险［9］。（2）羊膜转运入羊水，再经皮肤吸收或吞咽（约从妊娠12周后开始）方式进入胎儿血液，因此，部分药物存在羊水肠道循环。
药物在胎儿体内的分布具有以下特点：（1）胎儿肝脏血流较多，药物在肝脏分布较广，同时因血-脑脊液屏障不完善，药物易进入胎儿中枢神经系统；（2）胎儿血浆蛋白含量较母体低，游离型药物较多；（3）妊娠中期，胎儿有1/3～2/3脐静脉血可绕过肝脏经静脉导管分流，未经肝脏处理直接到达心脏和中枢神经系统的药物增加。
3 抗抑郁药物安全性分级
为使妊娠期用药合理化，许多国家和地区根据药物对胎儿危害将药物进行了分类，实行了妊娠期用药分级制度。最权威的是美国食品药品监督管理局（FDA）制定的五级分类，根据药物对妊娠期胎儿的危害水平，由低风险至高风险依次将药物分为A、B、C、D、X级。
抗抑郁药物中，除马普替林为B级、帕罗西汀为D级之外，其他三环类抗抑郁药（TCAs），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等均属于C级。所以在妊娠期用药时，必须衡量获益和风险后谨慎选择。
4 抗抑郁药物妊娠期用药的安全性研究
妊娠期是否使用抗抑郁药物进行治疗，需要衡量抑郁症本身和抗抑郁药物对孕妇和胎儿造成的影响。大多数抑郁症女性的妊娠期治疗选择SSRIs类抗抑郁药物，其他新型抗抑郁药物的应用也在逐年增加［2］。有关妊娠期的药物研究，随机对照试验是不符合医学伦理的，此外，由于个别罕见的畸形，难以控制样本量的大小。目前，各种先进的流行病学研究设计已经被用于妊娠期抗抑郁药的研究中，但所有设计不可避免地有限制。因此，可以通过综合不同流行病学研究方法所得的证据（例如“三角测量”［10］），或者综合不同领域的研究证据，为抗抑郁药物的妊娠期应用进一步寻找依据。
妊娠期抗抑郁药物造成的不良后果主要有流产、致畸性、胎儿毒性和长期的神经生物学影响［11］。此外，还有研究显示，妊娠期抗抑郁药物的使用和母体抑郁均可能导致新生儿遗传学的改变［12］。然而遗传学方法的迅速发展会增加对于抗抑郁药物潜在的遗传学效应的相关研究的干扰。目前已发表的文章中，有关抗抑郁药物应用导致遗传学改变的研究结果并不一致，尚需要更广泛的遗传学方法进行的大规模研究加以证实［13］。
目前有关妊娠期抗抑郁药物使用安全性的研究结果缺乏一致性，且具有争议。但是使用抗抑郁药物确实可能造成孕妇出现血压升高等症状［14］，从而导致孕妇出现产科不良后果的风险增加。有研究显示，妊娠期间使用抗抑郁药物会导致一系列不良的产科结果，如子痫前期［14-16］、早产［17］和产后出血［18］。
4.1 TCAs 在TCAs中，氯米帕明和阿米替林因抗胆碱能作用较低，且对于妊娠期直立性低血压影响小而常被首选使用［11］。目前，有关TCAs引起流产风险增加的研究数据极少。在致畸性方面，已经有3项前瞻性研究和10多项回顾性研究对400多例妊娠初期接触TCAs的致畸风险进行了研究。这些研究表明，在妊娠初期接触TCAs和胎儿肢体畸形之间可能存在关联，与早期病例报道的发现不一致［19-21］。此外，还有研究显示TCAs与胎儿眼、耳、面部、颈部和消化系统的缺陷有关［22］。胎儿毒性方面，大多数TCAs胎儿毒性的研究是有关氯米帕明的。子宫内暴露于TCAs的新生儿有20%～50%的出现新生儿后适应综合征（PNAS），持续短暂，表现为明显的抽搐、易怒、功能性肠梗阻和尿潴留等症状，癫痫发作不常见。考虑是由TCAs的抗胆碱能作用引起的［23-26］。长期的神经生物学影响方面，有关在母亲妊娠期间暴露于TCAs导致的儿童神经行为异常的数据有限。在一项里程碑式的研究中，NULMAN等［27］跟踪了一组在母亲妊娠期间（最常见的是在妊娠前3个月）接触过氟西汀（n=40）或TCAs（n=47）的儿童，并将其与正常对照进行比较，未观察到暴露儿童和未暴露儿童在智商、气质、行为、反应、情绪、不信任或活动水平方面的显著差异。SIMON等［28］进行了一项长期病例对照研究，跟踪了209例在子宫内暴露于TCAs的婴儿的产前和产后发育结果，发现结果与正常对照无明显差异。
4.2 SSRIs WEISSKOPF等［29］指出，SSRIs在妊娠期间应被视为抗抑郁药物一线用药，并且推荐使用西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林，认为这3种药物在妊娠期安全性最好。
流产：不断有研究发现，在妊娠期间使用SSRIs类抗抑郁药物可能导致自然流产的风险增加［30］。导致这种结果的部分原因也可能是抑郁症本身。然而，2项利用丹麦行政数据库进行的研究显示，当根据孕妇抑郁程度进行分层比较时［31］，或在比较妊娠期暴露于SSRIs类抗抑郁药物和在妊娠前停止治疗的孕妇时［32］，SSRIs类抗抑郁药物的使用与自然流产之间并无关联。然而，这两项研究均可能对暴露情况进行错误分类，从而可能导致阴性结果［33］。故SSRIs类抗抑郁药物与自然流产之间的关联尚不确定。
致畸性：许多研究对抗抑郁药物导致胎儿畸形的风险进行了调查，但结果明显矛盾。有Meta分析发现了SSRIs类抗抑郁药物和心脏间隔缺损之间的整体联系［34］。然而，这些结果与其他设计更为复杂的研究结果不一致［34-35］。一些个体研究发现了特定的抗抑郁药物相关的畸形：例如帕罗西汀与右心室流出道缺陷［2］、腹壁缺陷和无脑缺陷［36］相关；西酞普兰与神经管缺陷［37］、肌肉骨骼缺陷和腺体疾病［22］相关；艾司西酞普兰与肌肉骨骼畸形有关［38］；舍曲林与心脏间隔缺损有关［39-40］；氟西汀与心脏室间隔缺陷［41］及右心室流出道缺损［42］相关。这些差异可能与研究方法的不同有关，包括由于多假设检验或因暗示的混淆而产生的假阳性结果；或者由于证据不足或缺乏关于因胎儿畸形而终止妊娠的信息，导致了阴性结果［42］。此外，研究结果的差异也可能是由于药物的种类或剂量的不同或与人群之间的药物遗传差异有关［43］。美国国家出生缺陷预防研究的一项研究证实，叶酸、同型半胱氨酸或转运途径的母婴遗传变异与接受SSRIs治疗的出生缺陷风险增加有关［44］。
胎儿毒性：妊娠期应用SSRIs类抗抑郁药物会导致新生儿并发症，如血清毒性和戒断症状，如抽搐、易怒等症状。这些症状已被定为PNAS，是由药物的抗胆碱能作用引起的。相较于其他SSRIs类药物，帕罗西汀风险更高。总体而言，20%以上的新生儿可能受到影响，但大多数症状轻微且短暂［45］。美国的一项大型病例对照研究显示，SSRIs的使用与新生儿持续的肺动脉高压有关，这是一种罕见但严重的并发症，死亡率很高［46-47］。这种关联可能与非药理因素有关，HUYBRECHTS等［48］的研究证实，SSRIs引起新生儿持续肺动脉高压的风险有限，分别为暴露于SSRIs的胎儿〔校正后OR=1.10，95%CI（0.94，1.29）〕，未暴露于SSRIs的胎儿〔校正后OR=1.02，95%CI（0.77，1.35）〕。
长期神经生物学影响：SSRIs等抗抑郁药物可能对胎儿大脑发育有潜在影响，如语言/语言障碍［49］、运动发育［50］、注意缺陷多动障碍（ADHD）［51］、抑郁［52］和自闭症［53-54］。在动物实验中，证实了抗抑郁药物对胎儿早期大脑发育存在影响［55］。然而，也有相当一部分研究显示妊娠期SSRIs等抗抑郁药物的应用与婴幼儿不良的神经心理结果并无关联［56-59］。因此，抗抑郁药物对胎儿大脑发育的潜在影响是有争议的。即使使用抗抑郁药物与婴幼儿不良的神经心理结果之间的关系不是因果关系，但母亲使用抗抑郁药物可能意味着其子女容易产生心理问题，属于需要特殊照顾的一组儿童［60］。
此外，一些生物学证据表明，在妊娠期使用SSRIs类抗抑郁药物会增加男性儿童超重的风险，但相反，未经治疗的抑郁症母亲会增加女性儿童超重的风险［61］。但是这些研究结果的可靠性有待商榷，毕竟出生后的哺育方法对BMI的影响是很难被忽略的。
4.3 5-羟色胺和SNRIs LIND等［62］利用国家出生缺陷预防的数据，调查了孕产妇在妊娠早期使用普通药物和中药与男婴尿道下裂风险之间的关系，已查明有1 697例婴儿患有尿道下裂，其中有9例的母亲在妊娠期使用过文拉法辛，研究结果显示文拉法辛引起胎儿尿道下裂的相对风险增加〔OR=2.4，95%CI（1.0，6.0）〕。另一项病例对照研究也发现，在27 045例参与者中应用文拉法辛，胎儿畸形的风险增加，如增加了无脑〔OR=6.3，95%CI（1.5，20.2）〕、房间隔缺损〔OR=3.1，95%CI（1.3，7.4）〕、主动脉狭窄〔OR=4.1，95%CI（1.3，11.5）〕、腭裂〔OR=3.3，95%CI（1.1，8.8）〕的发生风险［63］。
HOOG等［64］利用lilly安全系统（LSS）和FDA不良事件报告系统获得的数据进行研究表明，400例女性妊娠期间过度使用洛西汀，其中90例出现了不良事件，主要表现为自然流产（n=41）、围生期并发症（n=25）或早产（n=19）。
一项关于文拉法辛和度洛西汀的病例对照研究显示，二者均有增加自然流产的风险〔RR=1.80，95%CI（1.19，2.72）；RR=3.12，95%CI（1.55，6.31）〕［31］。
4.4 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 有关MAOIs的研究数据较少。一项关于21例产前接触MAOIs孕妇的研究发现新生儿发生先天性畸形的相对风险为3.4［65］。另一项回顾性病例对照研究并没有报告妊娠期MAOIs的使用会对胎儿造成不利影响［66］。然而，在另一项前瞻性队列研究中，MAOIs和其他SSRIs类抗抑郁药物被发现与新生儿持续的肺动脉高压的风险增加有关（RR=2.30）［47］，然而，由于妊娠期接触MAOIs类抗抑郁药物对于孕妇血压影响明显，故妊娠期尽量避免使用MAOIs。
5 妊娠期抗抑郁药物应用的建议
就目前研究结果来看，妊娠期抗抑郁药物的使用并不能完全规避风险，因此就妊娠期用药提出以下建议［67］：（1）对所有育龄期女性孕前做好宣教，避免使用妊娠期禁忌药物。因为约有一半妇女的妊娠是没有计划的。即使是有计划妊娠的妇女，也要完全了解其致畸性。（2）对于新诊断为抑郁症的孕妇，妊娠前3个月尽量避免使用所有药物（此时主要器官正在发育形成），除非利大于弊。使用已证实安全的药物的最低有效剂量。（3）计划妊娠的妇女如果正服用抗抑郁药物，若状态良好或复发风险低，应该考虑终止治疗。对于患严重抑郁症或复发风险高的女性，终止治疗是不明智的，应当考虑换用低风险药物。但换药可能增加复发风险。（4）服用精神药物者发现妊娠后突然终止治疗是不明智的。比起继续有效的药物治疗，复发对母亲和胎儿的危害更大。考虑继续目前（有效）的药物，而不是换药，以减少胎儿暴露的药物种类。（5）由于妊娠期母体的生理变化，抗抑郁药物在妊娠的不同阶段使用剂量是不同的。例如，为了将血清药物浓度维持在治疗范围内，特别是在妊娠晚期，抗抑郁药物的剂量是未妊娠时平均剂量的1.6倍。此外，有些药物往往集中在胎儿身上，其作用也可能延长到分娩之后。因此，需要在整个妊娠期间监测治疗的有效性，使用最低有效剂量进行治疗［68］。在分娩的前2周，要尽量减少药物对新生儿的影响。然而，对于患有严重抑郁症的患者，可能导致停药综合征或症状复发［69］。
6 讨论
育龄期妇女的抑郁症发病率上升，15%～20%的妇女在妊娠期间患有抑郁症。导致妊娠期使用抗抑郁药物的人数增加［70-72］。尽管在妊娠期间大量使用抗抑郁药物，但由于有关其对于孕妇及胎儿风险的研究数据相互矛盾，因此在产前使用抗抑郁药物的安全性仍然存在争议，使得抑郁症的临床治疗成为一个重大的临床挑战［25，73-76］，围生期精神病学正成为一个重要的临床专业［77］。
由于伦理学等因素，目前还没有随机对照试验来前瞻性地研究抑郁症孕妇抗抑郁药物的安全性和有效性［78］。观察研究主要用于监测母亲妊娠期使用抗抑郁药物对于婴儿和儿童产生的不良结果，这些研究往往容易产生研究方法上的偏倚，如样本量少，回忆偏差等［79］。在观察研究中，也常难以控制一些对结果造成影响的混淆因素，例如社会经济地位、产妇营养、身体疾病、产前其他药物的使用等［80］。而且，观察研究难以区分是药物暴露还是母亲精神疾病本身对发育中胎儿造成的影响。研究表明，母亲的抑郁、焦虑和情绪失调同样会对母亲和婴儿产生不良影响，如造成早产和出生体质量低、生长受限和认知发育受影响［81-83］。
妊娠期精神障碍的治疗必须考虑精神药物对胎儿和母亲的不利影响和未治疗的精神症状本身影响，因此需进行风险效益的评估。这种风险可能表现为自然流产或早产、对胎儿的毒性或戒断症状、致畸性和在精神状态下哺乳的风险。此外，精神障碍还降低了孕妇照顾自己和胎儿的能力，其可能导致孕妇营养不良、拒绝或无法参与产前护理、早产、自杀、伤害胎儿或新生儿、急性病或高危分娩［84］。
目前有关妊娠期抗抑郁药物使用安全性的研究结果缺乏一致性，且具有争议。因此，妊娠期抗抑郁药物的应用很难完全规避风险。临床研究也在致力于寻找新的妊娠期抑郁症的治疗方法。例如，基因差异会导致个体对药物反应不同，药物遗传学治疗将是一种在妊娠期疾病治疗方面很有潜力的方法［8，85］。母体代谢酶或胎盘转运体的遗传多态性可能直接影响妊娠期间胎儿接受母体药物治疗的水平，特别是靶器官的药物水平［8，43，86］。此外，细胞色素系统的多态性，例如CYP2d6和CYP2c19，也可能影响体内SSRIs或TCAs水平［87-88］。这些发现将指导着未来的研究方向。
作者贡献：翟倩进行文章的构思与设计、文献收集与整理，撰写论文，进行论文的修订；丰雷进行研究的实施与可行性分析；张国富、丰雷负责文章的质量控制及审校；翟倩、丰雷对文章整体负责，监督管理。
本文无利益冲突。
