王干，肖新广，谷梅兰，任翠萍

Creutzfeldt-Jakob病（CJD）又称克雅病，是由变异的朊蛋白（PrP）引起的一种罕见的可传染的、慢性、进展性、致死性神经退行性病变，是成年人快速进展性痴呆（rapidly progressive dementia，RPD）的常见原因，其发病率为1/100万，85%以上为散发性，10%～16%为遗传性，极少数为医源性及疯牛病密切相关的变异型[1-2]。该病早期诊断困难，具有传染性及绝对的致死性，原国家卫生部按照世界卫生组织（WHO）要求，于2003年开始在全国范围内对该病进行检测[3]。本文分析3例临床诊断为CJD患者的临床资料，并结合文献复习，以期提高临床对本病的认识及早期诊断率，从而进一步减少对该病的误诊。

1 病例简介

患者1，男，69岁，以“言语困难1周”为主诉于2019-03-01入住郑州大学附属郑州中心医院，患者1周前出现言语困难、双下肢乏力、步态不稳，既往身体健康状况良好，门诊以“脑梗死”收入院。专科检查：认知及言语功能障碍，小脑共济失调，轮替动作笨拙，指鼻及跟膝胫试验欠稳准，Romberg征阳性，刺激后四肢可见肌阵挛。入院行CT检查：未见明显异常。入院第3天行颅脑MRI检查示：左侧额顶颞枕叶皮质、尾状核黑水序列及扩散加权成像（DWI）序列高信号（见图1a～1c）。脑电图检测示：中重度异常脑电图，清醒期双侧各导大量中幅 4～6 Hz θ 波及多量中高幅 2.0～3.5 Hz δ波持续发放（见图1d）。经进一步询问病史得知患者20 d前突发精神行为异常，但家属未在意。临床初步诊断为CJD或自身免疫性脑炎，为进一步诊断完善腰椎穿刺行自身免疫性脑炎检测，送检中国疾病预防中心检测14-3-3蛋白进一步协诊。结果回示脑脊液常规、生化未见异常，脑脊液自兔脑抗体（抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体）及14-3-3蛋白检查阴性。但临床并未排除CJD，遂予足疗程的抗病毒、免疫调节及激素冲击治疗，病情仍进行性加重，临床进一步支持CJD诊断。家属要求出院，半年后随访患者于出院后1个月去世。

患者2，男，78岁，以“记忆力下降并行为异常1个月”为主诉于2018-08-18入住郑州大学附属郑州中心医院，1个月前被家属发现记忆力减退，表现为近事记忆困难，不认识家属，伴有行为异常，表现为烦躁、多疑，为进一步诊断来本院就诊。神经检查：痴呆状，查体欠合作，记忆力、计算力、定向力、判断力障碍，言语欠流利，指鼻、跟膝胫试验不能配合，简易智力状态检查量表（MMSE）评定为14分，临床初步诊断为阿尔茨海默病。入院颅脑MRI检查示：DWI上右侧尾状核、双侧颞顶枕叶沿脑沟脑回走行可见高信号影（见图2a、2b）。脑电图检测示：间歇期各导背景活动以θ波为主调，其间夹杂多量δ波，醒-睡期分界不明显，各导联多量尖样慢波、尖波、尖慢波、双相波周期性发放（间隔1～2 s）（见图2c）。患者家属补充病史，2个月前患者突发精神行为异常，家属并未在意，近1个月病情明显加重。临床诊断病程符合快速进展性痴呆，且结合脑电图及MRI考虑CJD可能性大，自身免疫性脑炎〔电压门控钾通道（VGKC）相关〕待排。为进一步诊断完善腰椎穿刺检查及脑脊液化验14-3-3蛋白检查，脑脊液自身免疫性脑炎VGKC相关抗体及14-3-3蛋白检查结果阴性。给予抗病毒、激素冲击治疗，脑细胞活化剂及其他对症支持治疗，病情仍进行性加重，意识障碍加深，并渐出现去皮质强直渐昏迷，病程中反复并发肺部感染，沟通后最终家属选择自主出院。

图1 患者1颅脑MRI和脑电图Figure 1 Brain MRI and EEG findings of patient 1

患者3，男，84岁，以“间断头晕、乏力3 d，加重2 h”为主诉于2019-05-08入住郑州大学附属郑州中心医院，3 d前受凉后出现头晕、全身乏力，伴肌肉酸痛，以“头晕查因”收入院。查体：右上肢及右下肢肌力Ⅳ-，巴氏征阳性，刺激后可见肌阵挛。入院颅脑MRI检查：双侧额叶、左侧顶枕叶皮质DWI序列高信号（见图3a）。结合患者症状特点及颅脑磁共振结果，放射科诊断可疑脑梗死。脑电图示：左侧额、中央、顶、后颞、中线区尖样慢波、尖波、双相波阵发或长程周期性发作（见图3b）。专家会诊后建议完善脑脊液病毒学全套（抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗AMPAR抗、抗CASPR2抗体）及14-3-3蛋白检查，结果均阴性，临床诊断不排除CJD可能，建议激素冲击治疗进一步观察，沟通后患者表示不接受，遂出院。出院后1个月随访，家属表示患者表现为进行性肢体笨拙、记忆减退、言语零乱，但并未进一步治疗。

3例CJD患者的基本资料见表1。

2 讨论

图2 患者2颅脑MRI和脑电图Figure 2 Brain MRI and EEG findings of patient 2

CJD是一种罕见的由朊蛋白感染所导致的以快速进展性痴呆及精神行为异常为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病，具有病程短、进展迅速、致死性和无法医治的特点，患者多在1年内死亡[4]。该病很可能会因为最初呈现的症状没有特异性而被误诊为其他神经系统疾病，因此提升早期对该病的正确诊断率尤为重要。

2.1 临床表现 我国CJD患者起病多为亚急性或慢性，症状进行性发展，平均病程7.4个月[3]。首发症状多样，以智力减退、共济失调、视力障碍及头晕等常见。曹笃[3]统计的236例散发型CJD（sporadic CJD，sCJD）患者中，以智能减退首发占37.8%。研究表明典型的sCJD临床表现可分为3个阶段：早期主要表现为注意力不集中、记忆力减退、精神异常等症状；中期主要表现为进行性痴呆、肌阵挛发作和其他癫痫发作；晚期主要表现为无动性缄默、去皮质强直或昏迷，肌阵挛逐渐减少，多因肺部感染或压疮死亡[5]。但在实际临床中，各个阶段并没有明显的分界，其中2/3的患者会表现出进行性痴呆及肌阵挛，且最具特征性[6]。本研究3个病例表现不一，仅有1例以认知障碍、智力减退入院，但在初诊时诊断为“阿尔茨海默病”，不过该患者不同于普通痴呆患者，其发病突然并在短期内加重。另外两例以躯体及感觉异常入院，初诊分别诊断为“脑梗死”及单纯“头晕”。这3例患者在后期进一步检查中发现，两例患者存在突发精神异常病史，并表现为进行性加重，两例患者在查体过程中存在肌痉挛，这为后期正确诊断起到了重要的提示。

图3 患者3颅脑MRI和脑电图Figure 3 Brain MRI and EEG findings of patient 3

2.2 诊断 1998年WHO发布了CJD的诊断标准[7]：（1）快速进展的痴呆；（2）肌阵挛、视力改变、锥体外系功能异常、无动性缄默，以上4种症状中至少有2种；（3）特征性脑电图改变即周期性同步放电；（4）脑部检查有海绵状变性及异常朊病毒蛋白沉积。具备前2项者可诊断为可能CJD，具备前3项者可诊断为很可能CJD，具备全部4项者可确诊为CJD[5-8]。脑活检为诊断CJD的金标准，但因其有创性，许多患者难以接受，临床应用并不广泛，因此，一直以来，临床医生诊断CJD主要依靠异常脑脊液蛋白和脑电图。

脑脊液标志物尤其是14-3-3蛋白对诊断该病有重要作用，国外学者研究表明其灵敏度为92%，特异度为80%[9]，但在病变早期14-3-3蛋白的阳性率显著低于以上数值。蒋胶胶等[10]在对不同发病阶段的CJD患者研究中发现，14-3-3蛋白诊断早期CJD的灵敏度为11.1%，诊断中期CJD的灵敏度为52.9%，其灵敏度均明显低于同期的其他辅助检查。此外，由于多种因素可影响脑脊液中14-3-3蛋白水平，进而导致14-3-3蛋白假阳性及假阴性的报道逐渐增多，其诊断价值较前明显下降[10-13]。本研究的3例病例虽然在临床上高度怀疑CJD，但脑脊液14-3-3蛋白的检测均为阴性，不过临床并没有因此排除CJD的诊断，其中2例在经过激素及免疫治疗后，病情进行性加重，则进一步支持CJD的可能。在近期研究表明脑脊液中CJD的标志物远不止14-3-3蛋白，还有tau蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等[11-12]。一项队列研究表明，tau蛋白和NSE的特异性均高于14-3-3蛋白，故提出在临床上诊断疑似CJD时，可检测tau蛋白、NSE等来辅助诊断[11]，但目前临床上的应用并不多见。

CJD患者脑电图的特征性改变是周期性尖-慢复合波（PSWC），即在慢波背景上出现周期性发作波，复合波持续时间100～600 ms，可表现为棘波、尖波、双相尖波、尖慢或棘慢综合波、慢波或三相波等[14-15]。研究发现，CJD患者PSWC释放的病程区间因人而异，最早可以发生在病程第5周，最晚在病程的第11个月[16]。CJD患者典型的PSWC表现在早期发生率并不高，ZERR等[9]研究表明其灵敏度为66%，特异度为74%，但蒋胶胶等[10]在研究中发现，早期sCJD患者24 h动态脑电图三相波的灵敏度仅为45.8%，其余患者多表现为弥漫性的慢波。而随病情进展，CJD患者的脑电图波形由早期弥漫性的慢波逐渐转化为三相波，至晚期三相波的灵敏度达最高，为77.8%，高于14-3-3蛋白。本研究3例患者虽然14-3-3蛋白均表现为阴性，但均存在特征性脑电图表现，可能是因为这3例患者均表现为亚急性起病，发现时已进入到疾病的后期。其中1例患者入院后分别行两次脑电图检查，其中早期检查结果只是表现为背景节律变慢，与其他学者研究早期多表现为弥漫性的慢波相一致[14-15]，入院后3 d再次行脑电图检查时才出现特征性PSWC，因此可见反复监测脑电图对诊断CJD的重要性。

表1 3例CJD患者基本资料Table 1 Essential characteristics of 3 CJD patients

随着对该病的不断认识，MRI检查在CJD早期诊断中越来越受到关注。早期典型的sCJD影像学表现为：DWI和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上大脑皮质高信号和基底核区（尤其是尾状核头和壳核）双侧、对称、均质的彩带样信号增高，此外也可有海马、丘脑、小脑皮质受累，而且病变分布和血供范围无关[17-21]。SHIGA等[19]报道在CJD早期DWI可出现皮质“缎带样”高信号，其灵敏度和特异度分别为92.3%和93.8%，早于肌阵挛及脑电图PSWC。VITALI等[20]报道的灵敏度和特异度结果分别为96%和93%。SATOH等[21]报道在病程早期患者没有出现特异性临床症状时，颅脑DWI即可出现皮质或基底核区的异常高信号。蒋胶胶等[10]发现在病程的不同时期，CJD患者DWI序列皮质及基底核区异常高信号的敏感性病程中期为84.6%，晚期为94.7%，比早期58.3%明显增高，且均高于同病程脑脊液14-3-3蛋白和脑电图。本研究3例患者在脑电图和14-3-3蛋白均表现为阴性的情况下，MRI图像出现该特征性表现，其中两例表现为单侧皮质异常信号，1例表现为双侧皮质异常信号，并有两例累及尾状核。虽然本研究病例少，但也在一定程度上与上述学者的研究结果相一致。这可能是因为在大脑皮质和基底核区神经元海绵样变性过程中细胞间缝隙减少、空泡限制了水分子的扩散运动，同时DWI可发现sCJD患者脑组织中水分子弥散受限的小病灶，而较小病灶却还不太可能导致神经功能的严重缺损[18-20]。所以早期脑电图或14-3-3蛋白检查结果正常，而DWI上却可以表现弥散受限的高信号。故在2009年疾病控制中心将MRI列入CJD 的诊断标准[9]，包括无论是在DWI还是FLAIR基底核（尾状核和壳核）或至少两个皮质区域（颞顶叶或枕叶皮质）的高信号，这一诊断标准的改变意味着在FLAIR或DWI序列中检测到特定的异常高信号被视为与脑电图上的PSWC或脑脊液中的14-3-3蛋白检测同等重要性水平，甚至优于这两个检查。

2.3 误诊原因 （1）临床表现不典型。3例患者表现不一，且与临床常见病表现相似，所以在初诊时易诊断为脑梗死及阿尔茨海默病等。（2）遗漏重要病史。该3例患者虽然表现不一，但在后期询问中两例均存在突发精神异常并进行性加重的病史，有两例还表现有特征性肌痉挛，而这两个病史的补充对后来正确诊断起到了重要作用。（3）诊断思维局限。仅考虑临床常见病，且与放射科医师诊断能力有关，故而容易漏诊、误诊。

总之，虽然临床表现的多样性及各项辅助检查的低敏感性给CJD的准确诊断造成了困难，但当DWI出现特征性“绸带征”时应考虑CJD可能，并详细了解临床病史，及时行脑电图、腰椎穿刺脑脊液等检查，注意动态监测，争取尽早准确诊断。

本文无利益冲突。