林后进

(福建省连江县医院儿科,福建 福州 350500)

特发性中枢性性早熟是因HPG轴整体的激活所致,躯体的发育和实验辅助检查显现HPG轴改变与正常青春发育相同,其成熟过程星进行性直至最后发育为具有生殖能的个体[1]。Tanner于1969年及1970年报道,CPP在一般人群中发生率为0.6%[2];中枢性性早熟多发生于女性,女性与男性之比约为23:1。对于特发性中枢性性早熟,虽然发病机制并不明确,但是有研究发现和基因的遗传异常有关,但是经过全面的检查没有发现任何导致青春期提前发育的器质性疾病,中枢性性早熟指出现于下丘脑-垂体-性腺轴激活太早,提早使促性腺激素释放激素的分泌和释放量增加,出现垂体的黄体生成素,卵泡刺激素升高并有脉冲分泌,引起性的发育与性激素的分泌,使得内外生殖器发育和第二性征出现,它的发展历程属于进行性,致使生殖系统发育成熟,往往没有发现颅内有严重的病变。由于现在生活、饮食等的改变,性早熟的发病率不断的在提升,因为儿童性发育提早,心理并未同步发育,对儿童与家长产生了一定的不良影响,因此应该重点关注。

1 特发性中枢性性早熟的药物治疗原则

临床中治疗特发性中枢性性早熟,选择的药物主要目的是为了帮助患儿改善最终身高,抑制第二性征成熟的速度,有效的改善性早熟诱发的不良社会及心理问题[3]。诊断特发性中枢性性早熟的相关指标:开展激发试验,在注射GnRH之后采集三次血液,采集时间分别为注射后、半小时及一小时,对患者的LH值进行检测,激发峰值LH超出3.3-5.0IU/L的范围,且LH/FSH比值应该大于0.6;且雌激素与睾酮水平明显上升,在青春发育阶段,子宫卵巢B超已经有非常广泛的应用,MRI检测除器质性病变且骨龄检测显示超前、骺端并未进行融合,骨龄超过年龄2岁及以上;男性骨龄小于12.5岁,女性小于11.5岁;评估男患儿成年身高低于160cm,女性低于150cm,根据骨龄对照身高来对SD值进行判断,性发育快的患儿骨龄增长与年龄增长的比值大于1;若存在以上相关指征就表明需要通过药物治疗[4]。若为了将最终身高改变,其疗程比较长,一般需要治疗3年左右;同时要进行定期随访,以患儿的状况调整药剂量。若贴合以下指征的特发性中枢性性早熟患儿需要慎用:检测骨龄显示男性患儿>12.5岁,女性患儿>11.5岁;靶身高较同龄低,正常同性别儿童相差2个标准;女孩初潮和男孩遗精后>1年;部分特发性中枢性性早熟患儿的病情发展比较慢,也会影响最终身高,其不需要用药。

2 治疗特发性中枢性性早熟的药物

2.1 激素类药物

该类型的药物为性早熟常用药物,但是该类药物仅仅能帮助抑制促性腺激素,对性腺发育进行控制,无法减缓骨骺的闭合,并不能治疗身高异常,并且还可能会导致患儿身高下降,现在临床中应用比较少[5]。

2.1.1 达那唑

达那唑是一种雄激素抑制药,具有明显的抗促性腺激素的作用,主要对垂体-卵巢轴产生作用,且能够在一定程度上阻断促性腺激素的生成,能够降低卵泡刺激素和LH释放,也可以对卵巢的甾体激素生成产生抑制效果,作用于子宫内膜细胞的雌激素受体部位,进而引起第二性征消退。

2.1.2 甲羟孕酮

该药是一种孕激素类药物,没有雌激素活性,能够减少垂体导致的性激素,促使卵泡成熟时间延缓,第二性征撤退,停止月经来潮。

2.2 重组人生长激素(rhCH)

rhCH能促进机体合蛋白质,进一步加强摄取和利用各种重要元素,例如钠、钙、钾等,再通过不同方式对骨产生作用[6]。rhGH能够正性对破骨细胞生产作用,加速骨吸收;出现长时间骨骺软骨,软骨可快速生长,此外可经胰岛素样生长因子1、2间接促使骨细胞的脱氧核糖核酸、合成胶原及非胶原蛋白质,加速复刻骨皮质形与骨细胞,进而使身体增高。在为GnRHa导致生长慢的特发性中枢性早熟患儿的治疗中,常应用到GnRHa,及青春期将要结束,骨骺要闭合,但是身高依然增长缓慢的患者[7]。

2.3 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)

2.3.1 亮丙瑞林

亮丙瑞林和GnRH 受体有很强的亲和力,在第一次为患者用药之后,常具有一过性的垂体-性腺系统的兴奋作用,有利于垂体的生成以及粗性腺激素的释放;该药物还可以抑制卵巢及睾丸对于促性腺激素的反应,有利于睾丸酮及雌二醇生成的下降[8]。在性激素水平降低后,儿童第二性征的发育会有所减慢及退缩;促使骨龄的增长减缓,实际年龄与骨龄相差比较大,导致其最终身高被改变[9]。

2.3.2 曲普瑞林

该药物是现在临床中对中枢性性早熟效果很高的药物,对于患儿身体直线生长速度以及第二性征成熟速度都具有良好的控制作用,体外停药不会对青春期儿童发育产生直接的影响,此外,作为一种人工合成物,其由D-色氨酸替换天然GnRH分子中第6位L-甘氨酸变成新GnRHa,生物学效能是原型GnRH的35倍,具有提升抗酶水解效果的作用,当处于血浆当中时,是可以延缓其半衰期的,通过应用曲普瑞林开展治疗,在短时间内机体对于垂体粗性腺激素的释放及合成都具有良好的兴奋作用,垂体可能会产生失敏感效果,会在一定程度上降低促性腺激素的分泌量,从而达到去势的低水平,据有关研究显示,还有另外的一种作用机制:可以促使外周GnRH受体的敏感性下降,出现直接的性腺阻断效果[10]。经曲普瑞林缓释注射剂1次可保证30d的治疗状态,停药会促使垂体失敏感性快速转变,不出现长期抑制效应。

3 常见药品不良反应

3.1 激素类药物

使用后患儿体内会出现各种副反应,例如男性化、体重增加、多毛等。

3.2 重组生长激素(rhCH)

很多患儿的使用过程中会出现抗生长激素抗体,促使疗效降低;并且,也有患儿的白血病发病率会增加,还会发生甲状腺机能减退、感觉异常、代谢紊乱、高血压、血液淋巴系统障碍等[11]。

3.3 促性腺激素释放激素类似物

根据相关研究显示使用GnRHa后会促使一些患儿生长缓慢,分析原因应该是因为特发性中枢性性早熟患儿HPGA提早发动、激素暴露促使其老化,用药后生长速度和初期治疗的年龄骨龄、治疗完成的骨龄呈负关系。也有研究显示[12],使用GnRHa会抑制生长激素,并且发生机制不明确的可逆性骨质损失及体重增加。

曲普瑞林属于治疗该病的常用药,此药治疗效果理想,它抑制第二性征的成熟速度比较快,停用对青春期发育也无负面影响,该药是一种人工合成药,其生物效能非常高,生物效率是GnRH原型的几十倍,具有很强的水解抗酶能力,且其在血浆当中具有较长的半衰期,其主要是通过刺激垂体促性腺激素的释放与合成,使得垂体进入到失敏期当中,降低促性腺激素的分泌量,达到较低的去势水平,但也经外周GnRH受体敏感性下降,抑制性腺,单次注射可维持治疗水平30天,停药后无永久性抑制的产生。初期使用曲普瑞林可能会导致女性患儿阴道少量出血,但随着治疗时间的延长该症状会消失,若之后长时间应用药物依旧出现该情况则应排除有其他病变,应该进行深入检查。和成人相同,儿童同样有过敏反应,包含瘙痒、水肿、荨麻疹等;也可能会发生腹痛、恶心呕吐、潮热、视觉模糊等。应用亮丙瑞林的不良反应有肩背疼痛、骨痛、骨质下降;心电图异常、心胸比率增大;间质性肺炎、过敏症状、肝功能异常、谷草转氨酶、谷丙转氨酶值上升、黄疸;贫血、食欲差、恶心呕吐、腹泻;用药部位疼痛;寒战、感觉异常、耳鸣、耳聋、发热、高钾血症、血糖升高等。

多数家长对于特发性中枢性性早熟有一些了解,但是比较片面,若女童在8岁前,男童在9岁前表现出第二性征应该尽早展开治疗[13]。通常特发性中枢性性早熟的治疗时间比较长,通常患者需要治疗3年左右,应该帮助患儿提升依从性,定期进行复查,及时调节药物剂量,并且注意监测不良反应。并且,也要注意帮助患者调节饮食、增加运动锻炼,进一步保证治疗的效果。

4 中医对儿童特发性中枢性性早熟的认知

4.1 古代中医认知

儿童特发性中枢性早熟虽然在古代中医中没有病名,但对其性特征的发展有许多记载。《素问·上古天真论》中也有记载:“女子七岁肾气盛,发长……月事以时下,故……夫八岁肾气实……二八岁肾气盛,精气溢泻……故能有子。认为性特征的发育与冲任二脉和肾精有着密切的关系,早期若是肾气充盈,那么天癸早至,就可能会出现性腺发育,也就是我们所说的早熟。肝肾静脉与与冲二脉相错,肝肾同源,发挥相互协调的作用。在女性中,肝脏为天,阴部和乳房是足厥阴肝经的侧支通道[14]。因此,人的正常发育与性腺成熟从肝肾功能和发育阶段到相互关系。儿童通常肝足、肾不足,肾阴虚、水不涵木、肝失疏泄,或由肝郁、郁化火、通便障碍,天癸早发等情绪因素引起。乳房是肝经行走处,阴器,喉咙被肝经所绕,因此,性早熟儿童最明显的特点是女孩乳房的隆起早,内生硬结,这是肝火旺盛引起的。气机升降紊乱,乳房胀痛,流注于下,白带黏稠,相火触发,气血浮动,则月经来潮。

4.2 现代中医认知

现代中医认为,儿童性早熟的发生涉及多种因素,包括饮食、环境、社会心理因素、不合理药物使用、过度滋补有关,将此病分为阴虚火旺、脾虚痰结、肝郁化火、肝郁痰结、痰火互结等五种证型,不同地区的证型存在一定程度的差异,而在东北地区的女童以肝郁化火型最多,南方多为阴虚火旺型。

5 中医治疗

5.1 滋阴降火

对于阴虚火旺型,多采用知柏地黄丸、六味地黄丸、大补阴丸或加减方治疗。滋阴降火中药方剂是中医经验方,由地骨皮10g、生白芍10g、泽泻10g、墨旱莲10g、寒水石10g、乌梅6g、莲子3g;易激惹加百合6g、浮小麦10g;干便加瓜蒌12g;出血过多者加小蓟15g、茜草10g,有研究将此方用于治疗早熟62例女童性早熟中,治疗后,女童第二性征无进展和消退,骨龄增长减缓,子宫卵巢缩小,乳房缩小,激素水平下降,有效率90%[15]。

5.2 健脾化痰利湿

对于脾虚痰结的采用此方法,治疗原则为运脾化痰,有研究应用[16](茯苓、丝瓜络、生米仁、山慈菇、生山楂)等治疗30例女性特发性性早熟患儿,治疗后患儿血清LH、FSH、E2都没有明显升高,能够在一定程度上改善乳腺组织增生,有不同程度的缩小,有效率83.33%。

5.3 疏肝泻火法

对于肝郁化火型应用此方法,有研究应用性早熟合剂(太子参、柴胡、白芍、牡丹皮、炒黄芩、生地黄、炙香附、郁金、炒荔枝核、炒橘核、甘草、紫花地丁)等,用上述组方治疗特发性中枢性性早熟女童,共接受治疗的有25例,治疗后,患儿的性激素水平均有的得到改善[17]。

5.4 化痰泄火法

对于痰火互结的患儿采用此方法,以化痰泻火为主,辅以滋补肾阴、行气散结治疗。此类型的患儿给予自制方抗早颗粒剂,此方由知柏地黄汤合二陈汤化裁治疗,经治疗,有效率85%,患儿的中医证候明显改善[18],患儿乳房缩小,部分患儿显著缩小,性激素水平如FSH、LH水平显著降低,子宫、卵巢体积缩小,靶器官E2含量降低。

5.5 软坚散结法

对肝郁痰结型患儿采用此方法,治疗原则为降肝火、滋肾阴、软坚散结。有研究应用丹栀逍遥丸加味合栀早汤(牡丹皮、栀子、白芍)等,该药方有清火、散结、解肝郁的功效,临床分析治疗55例女童特发性中枢性性早熟患儿,接受治疗后,多数患儿早发育性征有所控制,症状改善,卵巢、子宫回缩。

6 结语

治疗儿童特发性中枢性性早熟药较多,西药与中药都是常用治疗方法,西药以降低激素水平而延缓患儿性特征发育;中医通过辨证分型进行治疗,以滋肾阴、散结。本文就论述了中西医治疗儿童特发性中枢性性早熟药物,以为临床治疗提供一定的参考。