柳小春等
[摘要] 目的 观察榄香烯注射液在肺癌术后化疗中的辅助治疗作用，以及观察肺癌术后化疗药物的毒副反应。方法 70例肺癌患者依据治疗方式不同分为对照组35例通过静脉滴注顺铂注射液+注射用吉西他滨化疗，治疗组35例在对照组的基础上加静脉滴注榄香烯注射液的方案，采用病例对照的研究方法，比较治疗组与对照组的化疗疗效和毒副反应，总结化疗药物毒副反应的临床处理经验。 结果 治疗组比对照组辅助化疗的疗效更好，治疗组总缓解率为60.0%，对照组总缓解率为48.6%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组比较对照组，化疗的毒副反应更轻，差异有显著性（P<0.05）；并且通过得当的处理，70例肺癌患者均完成4～6个周期化疗。 结论 榄香烯注射液可以提高肺癌术后化疗的疗效，减轻化疗的毒副反应；肺癌术后化疗患者毒副反应处理得当可减轻患者的痛苦，保证患者按化疗计划顺利进行。
[关键词] 榄香烯注射液；肺癌；化疗；毒副反应；临床处理
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）04-0055-03
[Abstract] Objective To observe the effect of elemene injection of adjuvant therapy after lung cancer chemotherapy and the toxicity of postoperative lung cancer chemotherapy drugs. Methods Seventy lung cancer patients were divided into the control group and the treatment group arranged by different treatment. 35 patients in control group received the chemotherapy of intravenous infusion of cisplatin injection and gemcitabine injection while 35 patients in treatment group were treated with the same chemotherapy combined with elemene injection. The chemotherapy and toxicity of elemene injection were compared in the treatment group and the control group according to the research method of case-control， and the clinical experience in handling of chemotherapy toxicity were summarized. All statistical data were analyzed by test method. Results The efficacy of adjuvant chemotherapy was better in treatment group than control group. The total response rate of treatment group was 60.0% while the overall response rate of the control group was 48.6%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the toxicity of chemotherapy was lighter in treatment group than control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 4-6 cycles of chemotherapy were completed in 70 cases of lung cancer patients with proper handling. Conclusion Elemene injection can improve the efficacy of chemotherapy for lung cancer surgery and reduce the toxicity of chemotherapy. Toxicity in lung cancer patients after chemotherapy was handled properly， which can alleviate the suffering of patients and ensure that patients were planned to the smooth progress of chemotherapy.
[Key words] Elemene injection； Lung cancer； Chemotherapy； Toxicity； Clinical treatment
在全球范围内，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国肺癌的新发病例由2000年的38万增至2005年的50万，其中男性肺癌人数增长26.9%，女性肺癌增长38.4%，严重威胁人们的生命健康[1]。手术切除是肺癌的主要治疗手段，其中术后辅助化疗是肺癌综合治疗的重要组成部分，能明显提高肺癌术后患者的年限[2]。但化疗药物主要为杀伤或抑制肿瘤细胞增殖的一类药物，在杀伤或抑制癌细胞的同时，对增殖旺盛的骨髓细胞、消化道黏膜上皮细胞等造成损伤，即化疗药物本身所具有的毒副作用，应引起医护人员的重视。榄香烯注射液是从天然中药姜科植物温郁金中提取的倍半萜烯类化合物，是采用现代提取分离技术精制而成的天然型抗肿瘤药物。早在《神农本草经》就有关于莪术消脏散结、破血止痛，治疗脏瘕积聚的记载[3]。现将榄香烯注射液应用于肺癌患者术后化疗的辅助治疗结果，以及肺癌患者术后化疗毒副反应的临床处理体会总结，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
病例来源于2012年6月～2014年6月在本院住院，拟行肺癌外科手术治疗的患者为研究对象，共70例，其中男47例，女23例，年龄42～75岁，平均（54.1±4.5）岁，依据治疗方式不同分为榄香烯注射液治疗组和对照组各35例。手术方式：肺叶切除肺门纵膈淋巴清除术45例、单侧全肺切除加肺门纵膈淋巴结清除术15例、部分肺叶切除术8例，支气管成型肺叶切除术2例。患者切除标本经病理检查证实为非小细胞肺癌患者56例，小细胞肺癌患者14例，小细胞肺癌患者均为局部限病变。两组患者在性别、年龄、病程、手术方式、临床病理分期等方面均无显著性差异（P>0.05），有可比性。
1.2 治疗方法
榄香烯注射液治疗组：一般情况下，根据术后患者身体状况，在术后第3～4周开始化疗，化疗次数为4～6次。术后开始化疗时，榄香烯注射液配合化疗同时进行，化疗方案采用静脉滴注顺铂注射液+注射用盐酸吉西他滨。具体剂量与疗程：顺铂注射液75 mg/m2（江苏豪森药业股份有限公司），第1天避光静脉滴注；注射用盐酸吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司）1250 mg/m2，第1天、第8天静脉滴注。每21天为1个周期，然后休息1周为一个疗程。榄香烯注射液的具体给药方法：0.4 g榄香烯注射液（国药准字H10960114 大连华立金港药业有限公司生产）加入5%葡萄糖或生理盐水400 mL中，1天1次，2周为一个疗程。化疗期间常规口服升白片，并给予托烷司琼针等止吐药物对症处理。手术前及每次化疗前均复查血常规、肝肾功能，化疗后每1周复查血常规2次，每2周复查肝肾功能，毒副反应每周记录1次。
对照组：除不用榄香烯注射液外，其余的治疗措施和观察指标均相同。
1.3 评价指标及标准
1.3.1 疗效评价 肿瘤变化情况参照实体瘤客观疗效评定标准RECIST（2000年版），分为完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上；好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但<50%无新病灶出现；稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%，或增大<25%，无新病灶出现；病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大>25%，或出现新病灶。治疗有效率（RR）=（CR+PR）/患者总数×100%。
1.3.2 毒副反应 毒副反应评估项目包括血液系统毒性反应（中性粒细胞、血红蛋白、血小板减少等），胃肠道毒性（恶性、呕吐、腹泻等），以及肝肾毒性，并按WHO抗癌药物毒性分级标准[4]，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，根据临床及实验室检查结果进行评价。
1.4 统计学方法
所有数据采用SPSS16.0统计软件包进行分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.3 化疗药物毒副反应的处理
70例患者均完成4～6个疗程，4周期22例，5周期23例，6周期25例。所有患者均出现不同程度的毒性反应，给予对症治疗及适当处理后，症状均缓解，继续完成化疗。现将顺铂注射液和注射用盐酸吉西他滨毒副反应处理总结如下。
2.3.1 肾毒性 因为顺铂进入机体后主要是通过肾脏排泄，所致的肾毒性主要为肾小管间质损伤，血清肌酐水平升高[5]。单次中、大剂量的顺铂偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍。多次高剂量和短期内的重复用药，会出现不可逆的肾功能障碍，严重时肾小管坏死，导致无尿和尿毒症。临床上以血清肌酐作为顺铂肾毒性的检测指标，并采用水合疗法为预防措施。顺铂的早期轻度肾损害存在一定的可逆性，氨磷汀是美国FDA批准的第一个广谱的细胞保护剂，其可以选择性的保护正常组织细胞免受化疗毒性，而不减弱化疗药物的抗肿瘤作用[6]。有研究表明[7]氨磷汀可以预防非小细胞肺癌患者进行顺铂化疗的血液毒性和肾毒性，其毒副反应较轻，患者可以接受。本研究45例患者血肌酐增加，无血肌酐增加大于100%，给予上述药物治疗，患者没有发生不可逆的肾毒性，按计划完成化疗。
2.3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是化疗最常见的主要限制性毒性反应。顺铂注射液+注射用吉西他滨联合化疗肺癌导致的骨髓抑制表现为血小板和粒细胞减少，尤以血小板减少明显[8]。化疗后可以通过血常规检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生骨髓移植。粒细胞的减少通常先于血小板减少发生，白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L，血小板少于6×1010/L，红细胞少于2×1012/L，血红蛋白低于8.0 g/dL的肺癌患者原则上不予以化疗。当中性粒细胞绝对值低于1×109/L，或是血小板计数低于50×109/L，是可能出现并发症的信号，也是需要进行干预的指征[9]。对症用药分别是重组人粒细胞刺激因子（瑞白）、重组白细胞介素-11和重组人血小板生成素。给予上述对症治疗及适当处理后，患者继续按计划完成化疗。
3 讨论
榄香烯是从中药温莪术根茎提取的有效成分，是一种由碳、氢两种元素组成的倍半萜烯类化合物，在体内存在生物转化过程，其代谢产物为1-甲基-1-乙烯基-2-异丙烯基-4-异丙烯基环己烷，分子式为C15H24，分子量为204。目前临床使用的榄香烯注射液为乳白色均匀乳状液体，主要成份为β-，γ-，δ-榄香烯混合液，辅料为大豆磷脂、胆固醇、乙醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。其中β-榄香烯是我国自行研发的国家二类非细胞毒性广谱抗肿瘤新药，是抗肿瘤的主要成分。它具有直接抑杀肿瘤细胞作用，对肿瘤细胞的DNA、RNA合成均有抑制作用，尤以RNA减少更为显著；可以诱导肿瘤凋亡，在低剂量时以诱导细胞凋亡为主，而较大剂量时则主要表现为细胞毒性直接杀伤效应，具有诱导某些肿瘤细胞逆向分化的作用，即β-榄香烯主要是通过诱导细胞凋亡及G2/M期阻滞达到抗肿瘤作用[10]；具有抗肿瘤浸润、迁徙作用，即通过抑制血管内皮细胞的增殖、阻断内皮细胞降解周围基质、抑制内皮细胞微管蛋白聚合等来抑制肿瘤血管形成[11]，也通过抑制血管生成促进因子及其受体和抑制肿瘤血管内皮细胞活性来抗肿瘤血管生成作用；能抑制多种肿瘤细胞的转移[12]，主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长；还具有逆转肿瘤细胞耐药[13]；并且榄香烯有增强肿瘤细胞免疫原性、促进红细胞免疫功能、提高负瘤机体的免疫功能的抗肿瘤免疫机制[14]。除此，榄香烯还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞破裂，可以改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，还参与机体免疫调节，提高抗肿瘤效果[15]。本研究观察结果显示，榄香烯注射液与化疗药物联合使用可以提高肺癌术后化疗的疗效。
静脉滴注顺铂注射液+注射用盐酸吉西他滨的化疗引起的毒副反应，会给患者带来不适甚至是停药，引起化疗效果的降低，如在用药过程严密观察不良反应症状，做到早发现、早治疗，加强对不良反应的预防及处理，尽可能减少和减轻不良反应，提高患者的生活质量。
通过本文的研究，结果表明榄香烯注射液可以提高肺癌术后化疗的疗效，并且减轻化疗的毒副反应；肺癌术后化疗患者毒副反应处理得当，可以减轻患者的痛苦，保证患者化疗计划的顺利进行，从而提高治疗效果。
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（收稿日期：2014-10-13）
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