郑文丽 林慧娟 丁国明 邵飞飞 罗金明

[摘要] 目的 探讨重症监护病房（intensive care unit，ICU）脓毒症患者应用低分子肝素抗凝治疗对患者免疫功能、凝血功能及炎症指标的影响。方法 选取2020年1月至2022年7月台州市第一人民医院收治的ICU脓毒症患者80例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予低分子肝素抗凝治疗，比较两组患者的免疫功能、凝血功能和炎症指标水平。结果 治疗后，观察组各项免疫指标（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）水平的改善情况均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间水平组间比较，观察组低于对照组，纤维蛋白原水平组间比较，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组白细胞介素-6、C反应蛋白、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 ICU脓毒症使用低分子肝素抗凝治疗，在提高机体免疫功能，降低炎症反应和改善凝血功能等方面，均能发挥较好的效果，临床应用价值高。

[关键词] 脓毒症；低分子肝素；凝血功能；炎症指标；免疫功能

[中图分类号] R631      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.013

[Abstract] Objective To explore the effect of low molecular weight heparin anticoagulation on the immune function， coagulation function and inflammatory index of septic patients in intensive care unit （ICU）. Methods A total of 80 patients admitted to ICU of Taizhou First People's Hospital from January 2020 to July 2022 were selected and divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to random number table. The control group was treated with routine therapy， and the observation group was treated with low molecular weight heparin on the basis of routine therapy. The immune function， coagulation function， inflammatory index of the two groups were compared. Results After treatment， the improvement of immune indexes （CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+） in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of prothrombin time and activated partial thromboplastin time after treatment in the observation group were lower than those in the control group， and the level of fibrinogen in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， the C reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin-6 and interleukin-10 in the observation group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy with low molecular weight heparin in ICU sepsis can play a good role in improving immune function， reducing inflammatory reaction and improving coagulation function， and has high clinical application value.

[Key words] Sepsis; Low molecular weight heparin; Coagulation function; Inflammatory index; Immunity

脓毒症是较为常见的严重感染、休克和创伤等疾病的并发症之一，若诊断、治疗不及时，常可导致危重症患者死亡[1]。在脓毒症的发病过程和后期病情进展中，凝血功能的异常活化起着非常重要的作用，这也是脓毒症所致患者多脏器功能不全的一个重要因素。低分子肝素在被用于脓毒症治疗时，作用快速且药效持续时间长，同时在抗血栓方面也有较好的效果。相比于普通肝素，低分子肝素生物利用度高、半衰期长、出血风险低，能有效改善患者凝血功能，提高治疗效果[2]。国内外关于低分子肝素治疗脓毒症的文献报道较多，但从脓毒症患者的免疫功能、凝血功能及炎症指标三者相互作用角度展开比较少。基于此，本研究探讨了脓毒症患者应用低分子肝素抗凝治疗对患者免疫功能、凝血功能及炎症指标的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2020年1月至2022年7月台州市第一人民医院收治的ICU脓毒症患者80例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。纳入标准：①患者均知情同意；②符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南》[3]诊断标准；③患者无语言和精神障碍；④患者身体状况可加入本研究。排除标准：①入组前使用过肝素导致血小板减少的患者；②对本研究所用药物存在过敏者；③哺乳、妊娠期妇女；④配合度差的患者；⑤存在活动性出血者；⑥合并颅脑疾病和重要脏器障碍及恶性肿瘤等疾病者。观察组中，男22例，女18例，年龄24～75岁，平均（56.23±3.21）岁；对照组中，男23例，女17例，年龄23～74岁，平均（56.24±3.25）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过台州市第一人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2022-KY017-02）。

1.2  方法

对照组行常规治疗，对症治疗患者的原发基础疾病，患病初期给予患者液体复苏，采用广谱抗生素对患者体内的感染进行控制，保持患者的酸碱平衡，对患者的水电解质紊乱给予纠正；对应激性溃疡进行积极预防，采取措施将患者的血压和血糖水平控制在平稳状态，治疗过程中要注意保护患者的脏器功能，为患者提供合理的营养支持；密切监测患者的血糖、血气分析、肝肾功能、血常规和凝血功能等，给予患者病原学有关检查。观察组在常规治疗基础上应用低分子肝素抗凝治疗，皮下注射低分子肝素钙（生产单位：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20030429，规格：0.4ml：5000IU），1次/d，每次0.4ml（有肾功能损害患者根据肌酐清除率调整剂量），连续治疗7d。

1.3  观察指标

分别于治疗前和治疗7d后，检测以下观察指标。①免疫功能指标：清晨空腹采集外周静脉血3ml，采集完成后5h内，采用荧光标记法通过流式细胞仪检测CD3+、CD4+和CD8+，并计算CD4+/CD8+比值[4]。②凝血功能指标：清晨空腹采集外周静脉血5ml，经离心处理后，取血清标本，采集完成后24h内，检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT），检测所用设备为全自动凝血分析仪[5]。③炎症因子：清晨空腹采集外周静脉血5ml，放于70℃冰箱冷冻待测，采用乳胶增强免疫比浊法检测C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平；肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）采用酶联免疫吸附法检测[6]。

1.4  统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  免疫功能指标水平比较

治疗前，两组免疫功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组，观察组CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  凝血功能指标水平比较

治疗前，两组凝血功能功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的PT、APTT水平低于对照组，FIB水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  炎性指标水平比较

治疗前，两组炎性指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组IL-6、CRP、IL-10、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3  讨论

脓毒症的发生主要是免疫功能紊乱、凝血功能障碍和炎症失控三者相互作用的结果。脓毒症不仅破坏机体组织，还可损伤患者的脏器功能。此外，脓毒症的炎症反应可破坏凝血系统，不断消耗患者机体的内源性抗凝因子，抑制纤溶活性，产生微循环血栓，给患者的身体带来严重影响，如组织出现缺氧状况、器官功能不全等[7]。炎症因子还可破坏患者的生理性抗凝机制，损伤患者的血管内皮细胞，使外源性凝血机制被异常激活，从而加重炎症。当机体遭受外界感染而发生炎症时，细胞免疫功能也会随之减弱。以上步骤不断循坏发生，持续消耗患者体内抗凝物质使之耗竭，由此导致凝血和抗凝二者之间的平衡被打破，机体的凝血功能出现严重障碍[8]。脓毒症的病情会因凝血功能、器官功能障碍而加重甚至出现脓毒性休克情况，严重者可导致死亡。

对于脓毒症，临床上以往采用广谱抗生素和对症处理等常规治疗方法，临床疗效有限，且由于ICU患者相比于普通患者常伴有较多基础疾病，病情较严重，受各种因素影响，常规治疗方法的疗效不太显著[9-10]。低分子肝素是由普通肝素解聚形成，在防止血液凝固和抵抗血栓等方面具有较好的效果，有抗凝血酶活性，在抗血栓方面，低分子肝素的作用持久且快速，出血风险较低，且生物利用度较高，半衰期长，临床上应用广泛[11]。本研究结果显示，治疗后观察组PT、APTT水平低于对照组，FIB水平比较高于对照组，与以往研究结果一致，说明低分子肝素能更好的改善脓毒症患者的凝血功能。

TNF-α是常用的炎症指标，健康人血清中TNF-α含量极低，但当机体组织出现损伤或受到感染时，TNF-α水平会急剧上升[12]。本研究结果显示，治疗后，观察组CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平组低于对照组，说明低分子肝素可有效降低炎症反应。尤金枝等[13]研究显示，脓毒症大鼠静脉血中的IL-6和TNF-α通过低分子肝素治疗后显著降低，进而抑制脓毒症的炎症。李姗等[14]研究发现，相关炎症因子如TNF-α、CRP、IL-6及IL-10等对于脓毒症均有重要作用。CRP作为多糖蛋白参与炎症过程，可促使机体释放炎症因子。IL-6持续性升高提示机体发生炎症反应，与IL-6相比，IL-10在机体内的表达较晚，IL-10的过度表达能使机体的免疫应答产生抑制作用[15]。

人体细胞免疫机能的变化可以通过人体内T淋巴细胞亚群的变化进行评估[16]。CD3+细胞是成熟的T淋巴细胞，CD3+水平会受到机体反应影响[17]；CD4+能通过细胞因子的表达，实现对机体免疫功能的调节作用；对于机体内的靶细胞和带有特异性抗原的细胞，CD8+能直接杀伤[18]；临床诊断中，机体免疫功能紊乱，可以用CD4+/CD8+这一指标进行诊断，该比值过低时说明机体处于免疫抑制状态[19-20]。本研究中，治疗后，观察组的各项免疫功能指标（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）改善情况均优于对照组，提示脓毒症的治疗中应用低分子肝素可提高机体免疫功能。这可能与低分子肝素能改善患者凝血功能和降低炎症反应有关。戴琳琳等[21]的研究认为，低分子肝素能改善脓毒症患者病情，促进机体的细胞免疫功能增强，与本研究结果一致。

综上所述，ICU脓毒症使用低分子肝素抗凝治疗，在提高机体免疫功能、降低炎症反应和改善凝血功能等方面，均能发挥较好的效果，值得临床应用推广，本研究可作为临床治疗脓毒症的参考依据。

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（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–07）