段权博，赵开胜
延安大学医学院，陕西延安 716000
乳酸（lactic acid，LA）作为一种有机物，无色澄清，可溶于水，由丙酮酸还原而来，此反应由乳酸脱氢酶催化，所需的氢原子由3-磷酸甘油醛氧化为1，3-二磷酸甘油酸所产生的还原型辅酶I+氢离子（NADH+H+）提供。3-磷酸甘油醛脱氢产生的NADH+H+，在缺氧情况下还原丙酮酸产生LA。故在传统意义上认为：任何器官LA 含量增加均与低灌注或缺氧有关，LA 是无氧酵解产生的废物。但随着检测手段的不断发展，人们对中枢系统的代谢途径、机制的认识不断加深，发现LA 似乎不仅只是作为脑代谢过程中的废物。
脑微透析技术（cerebral microdialysis，CMD）是一种侵入性床旁监测技术，其将具有半透膜探针的导管放置在脑实质（通常位于额叶）。通过输送模拟脑脊液的灌注液，CMD 膜将允许小分子（如乳酸、丙酮酸和葡萄糖）进入灌注液并以固定的时间间隔进行分析。返回的灌注液（称透析液）模拟脑实质的细胞外液，因此透析液中分子浓度的变化可反映脑内生理学的改变[1]。CMD 等技术应用越来越普及，人们对脑内代谢途径的认知也进一步加深[2]。研究发现，LA在中枢系统疾病的演变过程中不仅扮演着“加害者”的角色，同时也扮演着“保护者”的角色。本文将分别阐述LA 在颅脑损伤、缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血等几种常见的神经系统疾病演变过程中的作用。
1 颅脑损伤
20 世纪90 年代，颅脑损伤（traumatic brain injuries，TBI）一直被称为“无声的流行病”[3]，TBI存活者通常还面临着认知功能障碍、进行性神经变性、阿尔茨海默病等风险[4]。
重型TBI 会引起神经及血管的机械性损伤，导致脑内微循环障碍，造成继发性脑损伤[5]。以往的研究发现，与TBI 短期及长期预后相关的病理生理机制包括轴突损伤、血脑屏障破坏、谷氨酸神经毒性、神经能量缺陷、缺乏神经营养支持等，这些特征也为识别体液中的分子提供了机会，而这些分子也可能成为临床相关性的候选生物标志物[4,6-7]。
1994 年，Pellerin 和Magistretti 提出“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭”模型。该模型揭示星形胶质细胞和神经元间存在代谢联系，其基础是星形胶质细胞中谷氨酸刺激糖酵解以产生更多的LA，而LA又可通过三羧酸循环被神经元细胞有效氧化，以支持与神经元活动增加相关的能量需求[11-15]。脑外伤后，LA 升高可能是高程度的糖酵解或代谢危机导致[8]。当出现线粒体功能障碍时，神经元细胞无法有效利用LA，导致LA 堆积引发代谢危机并进一步损伤神经细胞。也有研究[9]证实，TBI 后存在线粒体功能障碍，提示改善线粒体功能障碍可能成为改善TBI 患者预后的新方向。
1.1 脑内微透析乳酸
脑外伤发生时除了直接或间接损伤脑组织外还会引起脑内微循环障碍[10]。神经元在早期（15min）就已出现酸中毒，且这一情况可持续168h[11]。微透析液生物标志水平有助于区分TBI后因高程度糖酵解引发的LA 升高或线粒体功能障碍引起的代谢危机。预测不良结局的标志物水平如下：LA/丙酮酸比值>40、LA>1.5mmol/L、葡萄糖<0.2mmol/L、丙酮酸<25μmol/L、谷氨酸>5μmol/L和甘油>50μmol/L[12]。其中LA/丙酮酸比值被认为是一个在区分无氧代谢和氧化还原状态时的敏感指标[8]。LA/丙酮酸比值>25 被认为是脑氧化代谢受损，而LA/丙酮酸比值>40 则被认为是脑能量危机的临界水平[13]。因此，在分析脑内微透析乳酸（cerebral microdialysis-Lactic acid，CMD-LA）时应考虑LA/丙酮酸比值以区分高程度的糖酵解或线粒体功能障碍[8,14]。有学者提出，急性期的高糖酵解似乎可反映为逆转大量谷氨酸释放引起的离子失衡所需要的能量，亚急性期葡萄糖利用率的下降可能反映线粒体功能受损[4]，在小鼠模型中观察到TBI 后糖酵解的急剧增加及数天后出现的代谢受损[15]。
1.2 脑脊液乳酸
脑脊液乳酸（cerebrospinal fluid-Lactic acid，CSF-LA）在成人中的参考值为1.00～2.20mmol/L，儿童为0.88～2.71mmol/L[16]。TBI 后释放到细胞间隙的LA 优先被星形胶质细胞吸收，迅速分散到整个胞体中，沿着脉管系统从星形胶质细胞的终足释放出去，最终从血管周围淋巴系统和静脉快速清除。星形胶质细胞摄取LA 的速率是其释放能力的2～4 倍[12,17]，当线粒体功能受损时，导致LA 堆积并减少通过脉络丛将LA 从受损的脑组织中清除[18]。重度TBI 患者CSF-LA 与其3d 内病死率呈正相关，且与神经功能障碍有关[19]。Marco 等[4]研究发现：TBI 死亡患者的脑脊液谷氨酸及LA 浓度显著增高，当设定谷氨酸临界值>57.75 时，谷氨酸提供80%的敏感度和84.62%的特异性；设定LA临界值>4.650时，CSF-LA提供100%的敏感度和85.71%的特异性。在预测TBI患者脑死亡方面，两者作用几乎相同。有报道显示CSF-LA 是预后不良的独立相关因素[20]。
1.3 血清LA
TBI 发生后，除直接或间接损伤脑组织外，继发性脑损伤也与全身性障碍如低氧血症、贫血、发热、电解质紊乱等密切相关，这些均可对患者的预后产生影响。血清LA（serum-lactic acid）是反映危重症患者全身生理状态的良好标志物，血液中的LA水平主要取决于肝、肾的合成速度和代谢速率，LA的升高考虑可能是组织灌注不足、高程度糖酵解或肾上腺能刺激所致[20-22]。
TBI 后，LA 从脑组织释放到血液的比率高于吸收，但缺乏关于LA 代谢的有力证据[12]。有报道显示：TBI 后第1 天CSF 葡萄糖与血清葡萄糖之间具有一定相关性，CSF-LA 与血清LA 间的相关性更显著[20]。以上结果说明脑LA 从血管周围淋巴系统和静脉快速清除，另外，高浓度的血LA 会产生一个巨大的向内浓度梯度将LA 带入脑内[12]。高乳酸血症可增加脑细胞对LA 的利用率。在健康人中，大脑吸收的LA几乎被完全氧化，占其能源需求的8%，当动脉LA水平分别为3.9mmol/L 和6.9mmol/L 时，LA 对总氧化的贡献分别为19%和27%[12,23]。也有报道显示：大脑在高强度运作时，血浆对大脑能量的贡献可高达60%[24]。TBI 发生后，糖异生与糖原分解这一代谢过程发生变化，通过追踪LA 中13C 发现，来自LA 的糖异生占全身葡萄糖摄取率的（67.1±6.9）%，而在健康组中仅（15.2±2.8）%，此结果表明TBI 后除损伤部位直接吸收、利用LA，将之作为“直接”脑燃料外，内源性LA 也可通过糖异生支持脑代谢，作为TBI 后的“间接”脑燃料[25]。
在成人中血清LA 升高与较重的脑损伤程度及较差的临床预后相关[10,22]。有研究报道，早期较低的LA 清除率与较差的临床预后相关。在关于儿童TBI的报道中显示：入院时血清LA 与入院血糖呈正相关，且LA 与病死率独立相关，其预测效能高于血糖[26]。
1.4 TBI 后与LA 相关的临床治疗
TBI 的早期阶段[（33±16）h]，通过补充外源性LA（高渗LA 溶液）可起到减少脑内谷氨酸浓度等作用，从而改善脑内代谢、血流动力学情况，但对高渗LA 在抗水肿方面是否与其他高渗溶液（如高渗盐水等）存在差异还需进一步验证[27]。有报道显示：高渗盐水相比甘露醇具有更好的降低颅内压及改善颅内血液循环的作用[28]。另外，已有研究显示通过输注高渗乳酸钠溶液对TBI 动物模型和患者的生存率及认知恢复具有积极作用[29]。但也有研究提出不同的观点，在一项关于动脉LA 与颅内压自动调节的研究中显示：较高的动脉LA 与较差的压力自动调节相关，提示在补充外源性LA 时应持谨慎态度，有必要在治疗过程中评估颅内压自动调节状态[21]。
2 缺血性脑卒中
脑LA 由星形胶质细胞产生，LA 通过单羧酸转运蛋白（monocarboxylic transporter，MCT）作为能量底物供给神经元，LA 的运输和丙酮酸的形成是神经元和星形胶质细胞之间代谢耦合的重要组成部分[30]。在一项关于缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）神经元细胞变性的报道中提到：LA 的产生和供应通过缺氧诱导因子调节，缺氧可使神经元细胞凋亡，但缺氧诱导因子可对神经元细胞起到保护作用。最终发现当星形胶质细胞产生的LA 减少时，可促使IS 患者发生神经元变性，即星形胶质细胞来源的LA，可改善IS 患者预后[31]。
另外，LA 在预测IS 并发症时也起到重要的作用。IS 出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是卒中溶栓治疗后常见的严重并发症，故早期诊断及治疗HT 对改善患者预后起着至关重要的作用。有报道显示：松属素在t-PA 溶栓后可减少HT，分析脑内及血清中代谢物变化并通过线性回归分析发现，LA 与HT 的发生高度相关，提示LA 可能是预测HT的潜在生物标志物[32]。
3 蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）占卒中的5%，约1/2 的SAH 患者年龄<55 岁，1/3 的SAH 患者在疾病发生的最初几天至几周内死亡，多数存活者伴有长期的神经功能障碍[33]。因此，预测SAH 患者预后具有重要意义。血清LA 是预测病死率的独立因子，入院时血清LA 升高代表更高的病死率、3 个月内不良结局的发生率，且与疾病严重程度相关[34-35]，最佳临界值2.3mmol/L，预测病死率的敏感度和特异性分别为87.5%和68.5%[36]。另一项研究表明：入院后48h 的血清LA 水平是SAH 患者不良预后的最佳预测因子，具有高度的特异性[37]。
运用微透析技术发现SAH 时CMD-LA 升高，其原因是高程度的糖酵解而非缺氧，这种糖酵解模式与良好的远期预后密切相关，提示LA 可作为受伤脑组织的能量底物[38]。有报道显示：超过80%的颅内高压患者在ICP 首次升高前表现出代谢紊乱[39]。一些研究表明：与糖酵解相关的代谢特征[定义为CMD-LA 浓度>4mmol/L 和丙酮酸浓度>119µmol/L，脑组织氧压>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）]与SAH患者更好的临床结果相关[40]。
3.1 迟发性脑缺血
迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH 发生后的常见并发症之一。发生DCI 的患者在入院后24h 内血清LA 水平明显高于未发生DCI的患者（P=0.006），且血清LA 与血糖间存在显著相关性（P<0.001）[41]。运用微透析技术发现：CMD-LPR升高所代表的代谢危机有可能出现在DCI 发生前16h，为早期预测、干预DCI 提供了思路[42]。
3.2 分流依赖性脑积水
关于分流依赖性脑积水（shunt-dependent hydrocephalus，SDHC）的相关研究报道当鞘内CSF-LA>5.5mm 时，可有效预测SDHC 的发生[43]，提示除脑室内CSF-LA 外，鞘内CSF-LA 亦是预测SDHC 的有效参数。Taccone 等[44]研究发现：入院时的脑脊液葡萄糖/LA 比值与不良结局独立相关，较低的比值可能预示着较差的神经系统预后。
4 讨论
以往认为LA 是代谢产生的废物，LA 的堆积与患者不良预后相关，但随着技术的发展，人们对LA的认识更加全面。在常见的神经系统疾病中，LA 更像是一把“双刃剑”，既能为疾病的诊治、判断预后提供参考并对神经系统提供保护作用，同时堆积的LA 又能对神经系统产生损害。所以，如何利用LA使其在疾病的发生发展过程中起到积极作用似乎是今后临床研究的一大方向。
