碳酸镧对透析患者血管钙化的影响及其可能机制*

杨璞 杨京新 谢础能

血管钙化作为慢性肾病一种常见并发症，其严重程度在一定程度上关系到慢性肾病患者心血管事件发生率及病死率，尤其是接受维持性血液透析治疗的患者。相关研究表明FGF23（成纤维细胞生长因子23）、PTH（甲状旁腺激素）、高磷血症等均可能引发或加重血管钙化，而血管钙化被称为维持性透析患者病死率的预测因子[1]。为此采取有效措施监测、预防血管钙化至关重要。碳酸镧属于稀土化合物，主要是通过控制透析患者血磷达到治疗的目的，同时相关研究表明碳酸镧在血管钙化中有预防作用[2]，但其作用机制尚不明确。基于此，本研究通过探讨碳酸镧对透析患者血管钙化的影响及可能机制，以预防或减少血管钙化发生。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2013年1月-2014年8月收治的30例规律透析患者为研究对象。纳入标准：（1）临床确诊为终末期肾脏病，维持血液透析至少3个月；（2）透析期间通过饮食指导、生活方式改变等保持血磷在1.78 mmol/L以上；（3）年龄18岁以上，磷结合剂治疗超过1个月；（4）自愿并签订知情同意书。排除标准：（1）恶性肿瘤；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）吞咽障碍、肠梗阻等病症；（4）药物过敏、中途退出者。其中男22例，女8例，年龄23~82岁，平均（56.4±12.4）岁，透析时间平均（3.5±0.5）个月。基础病：高血压肾病5例，慢性肾小球肾炎15例，糖尿病肾病5例，多囊肾3例，原因不明2例。

1.2 方法 本组30例患者均维持血液透析治疗，3次/周，4 h/次，透析机型号为金宝AK96，聚砜膜透析器膜面积1.3~1.5 m2，血流量、透析液流量分别为200~280 mL/min、500 mL/min，设置透析液钙浓度1.5 mmol/L，透析过程中严格监测患者血钙水平，若出现高钙血症，则及时调整为低钙透析液（钙浓度1.25 mmol/L）。本组患者经维持血液透析治疗后出现血管钙化现象，对此给予患者碳酸镧（英国HamolLimited生产，国药准字H20120054）治疗，治疗前均接受肝肾功能、胆固醇（高/低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）、白细胞计数等检查。碳酸镧用药方案：起始剂量为750 mg/d，分3次口服（三餐服用），间隔2~3周根据患者血磷水平适当增减，3次/d，连续服用12周。碳酸镧治疗结束后继续原有碳酸钙用药方案，1个月后再次评价。

1.3 观察指标 观察和记录治疗前后血磷、血钙、iPTH（血清全段甲状旁腺素）、FGF23（成纤维细胞生长因子23）、25（OH）D（血清25羟维生素D）等指标，其中FGF23通过ELISA法测定，碳酸镧治疗前后采集患者血液标本，分离血清后将其保存在-80 ℃冰箱中，严格按照ELISA试剂盒使用说明书操作。iPTH、25（OH）D通过自动放射免疫分析法测定，相关试剂盒由天津协和医药科技有限公司提供。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0统计学软件分析上述数据，计量资料用（x-±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血钙、血磷等指标比较 碳酸镧治疗后血磷、FGF23水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；而血钙、iPTH及25（OH）D治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 碳酸镧停药后继续服用碳酸钙1个月相关指标变化 碳酸镧停药时、碳酸钙服用1个月时患者血磷、FGF23水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；而停药时、继续服用1个月碳酸钙时患者血钙、iPTH及25（OH）D水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表1 治疗前后血钙、血磷、iPTH、FGF23及25（OH）D水平变化比较（x-±s）

表2 碳酸镧停药后继续服用碳酸钙1个月相关指标比较（x-±s）

2.3 不良反应情况 30例患者碳酸镧治疗期间出现不良反应6例（20.00%），其中便秘4例，给予15~40 mL/d杜密克口服治疗后好转；皮疹2例，未特殊处理，自行缓解。

3 讨论

流行病学调查显示，维持血液透析患者易发生冠状动脉疾病，占40%~70%；1/2以上终末期肾病患者因心血管疾病死亡，而维持性血液透析是终末期肾病患者治疗的重要手段。维持透析患者常伴有不同程度的钙磷代谢紊乱症状，长时间处于高磷血症状态不仅可能引发甲状旁腺功能亢进等继发性并发症，而且可能加重血管钙化，引发心脑血管事件发生，是导致患者死亡的高危因素[3]。相关研究表明，血管钙化是终末期肾病患者心血管疾病发生及其死亡的独立危险因素，特别是维持血液透析治疗患者，为此维持血液透析治疗期间采取有效措施预防血管钙化成为当下研究的重要课题。维持血液透析患者血管钙化发生原因较多，如基础病（高血压、糖尿病、高血脂）、钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进等[4-5]，其中高磷血症、高钙血症（钙磷代谢异常）近年来受到众多学者及医师的高度关注。

维持血液透析患者发生高磷血症不可避免，这与人体肾功能恶化有关。对此，除了在饮食上低磷、提高透析充分性外，还需给予磷结合剂口服治疗，以有效控制患者高磷血症[6]。目前临床磷结合剂类型较多，用药剂量也存在一定的差异，导致临床疗效有所不同。过去常见磷结合剂为含钙或铝磷结合剂，其中含铝磷结合剂中含有重金属，短期使用效果较好，但长时间服用可能引发、中枢神经系统损伤及铝中毒等并发症，因此其临床使用有限[7]。碳酸钙在血磷降低、血钙上升、酸中毒纠正中有重要作用，且价格便宜，受到广大医师及患者的青睐，在临床比较常用。但若钙剂用量过多，可能导致钙超载，致使冠状动脉及外周血管钙化，且血钙磷乘积越大，转移性钙化风险越高[8]。在这种形势下一种新型磷结合剂——碳酸镧逐渐成为临床常见抗高磷血症用药，其含有的三价阳离子镧能高度亲和磷（是碳酸钙的2倍）。现代药理学研究表明，碳酸镧于消化道酸性环境下可与食物中的磷酸盐结合，生成磷酸镧复合物（难以被消化吸收及溶解），有效抑制磷酸盐吸收，进而降低人体内磷酸盐、磷酸钙含量；且少数被吸收镧经由胆汁、肠壁分泌排入肠道中，随后以粪便形式排出以外，以降低血磷[5，9]。体外试验发现，碳酸镧与人体血清白蛋白等血浆蛋白结合度较高，约99%以上。动物实验表明，大部分组织中镧浓度慢慢上升，且明显比血浆镧浓度高，同时研究发现镧消除的主要方式为经胆汁排泄。Hutchison等[10]研究发现，不同用药治疗5周及随访20周内，碳酸镧治疗组患者中血磷控制率高达65%，且其高钙血症相比碳酸钙治疗组明显减少（P<0.05），同时能明显降低甲状旁腺激素水平。有文献研究表明，透析患者普遍存在血管钙化现象，且该现象发生与血磷、FGF23等水平密切相关[11]。透析患者多数存在高磷血症，血磷明显上升，触发FGF23释放（部分上升数千倍以上），而FGF23属于循环磷调节因子，其主要作用为维持磷酸盐正常及维生素D代谢，同时它直接参与血管钙化，是心血管事件独立危险因子[12]，为此控制血磷水平对减少心血管事件发生具有十分重要的意义。本研究表1中显示，经碳酸镧治疗后，患者血磷、FGF23水平较治疗前明显下降（P<0.05），而血钙、iPTH、25（OH）D水平治疗前后无显着差异（P>0.05），这与碳酸镧不含钙、铝、不会引发血钙上升，同时也可能与碳酸镧降低血FGF23水平独立于血钙、iPTH有关。

郭晓丹等[13]通过观察碳酸镧、碳酸钙两组患者FGF-23、血钙、血磷等指标，发现两组血钙、iPTH水平比较差异无统计学意义（P>0.05），而两组FGF-23、血磷水平比较差异有统计学意义（P<0.05），同时发现FGF-23与血磷水平呈正相关性。本研究表2显示，碳酸镧治疗后血磷、FGF-23水平明显比碳酸钙治疗后低（P<0.05），提示碳酸镧在降低维持血液透析患者血磷、FGF-23水平上有独特的优势。另外，相关研究表明，碳酸镧主要是通过抑制细胞内氧化应激反应，激活胞外信号调节激酶达到抑制内皮细胞株凋亡（氧固醇诱导）[14-15]，因此推测碳酸镧可能是通过抑制炎症反应以预防或治疗冠状动脉粥样硬化血管钙化。

综上所述，碳酸镧能有效治疗透析患者高磷血症，同时有效预防或治疗血管钙化，且可能是通过降低患者血磷、FGF-23水平以防治血管钙化，值得临床进一步研究应用。

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