严骏燕
【摘要】 目的：探讨采取载药栓塞微球介入治疗肝癌的临床效果。方法：选取2017年1月-2018年6月本院接收的60例转移性肝癌患者，将患者按照随机数字表法分为对照组与观察组，各30例。对照组采取单纯的碘化油栓塞治疗，观察组采取载药栓塞微球介入治疗。对两组患者的临床效果及相关指标进行观察比较。结果：观察组患者临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。术后1个月，两组患者血清肿瘤标志物均低于术前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组PFS明显长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。术后3 d，两组患者的谷丙转氨酶和谷草转氨酶均高于术前，差异均有统计学意义（P<0.05）;但观察组肝功能基本在术后3个月时恢复至术前水平且低于对照组，而对照组术后3个月的谷丙转氨酶和谷草转氨酶均较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的呕吐、腹痛、发热、肝区疼痛发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。术后1个月，观察组患者QOL评分明显高于对照组，EOCG评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：转移性肝癌采取载药栓塞微球治疗，效果显着，能提高患者的生存质量，不良反应小，具有临床推广价值。
【关键词】 肝癌; 载药栓塞微球; 介入治疗
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of drug-loaded microsphere embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma.Method：60 metastatic hepatic carcinoma patients treated from January 2017 to June 2018 in our hospital were selected，patients were divided into control group and observation group according to the random number table method，30 cases in each group.The control group took the embolization therapy with iodinated oil;the observation group took the intervention therapy with drug-loaded microsphere embolization.The clinical effect and relative indexes of the two groups were observed and compared.Result：The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.1 month after surgery，serum tumor markers in both groups were lower than those before surgery，and those in the observation group were lower than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.The PFS of the observation group was significantly longer than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Three days after surgery，alanine aminotransferase and cereal grass aminotransferase in both groups were higher than those before surgery，and the differences were statistically significant（P<0.05）;however，the liver function of the observation group basically recovered to the preoperative level at 3 months after surgery and was lower than those of the control group，while the levels of alanine transaminase and oryza transaminase in the control group were higher at 3 months after surgery，and the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of vomiting，abdominal pain，fever and liver pain in the observation group were significantly lower than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.1 month after surgery，QOL score in the observation group was significantly higher than that in the control group，and EOCG score was significantly lower than that in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.Conclusion：The embolization therapy with drug-eluting beads can remarkably increase the clinical effect and quality of life，and reduce the adverse event rate，it is worthy of clinical promotion.
【Key words】 Hepatic carcinoma; Drug embolization of microspheres; Intervention therapy
First-authors address：The Peoples Hospital of Dianbai District in Maoming City，Maoming 525400，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.004
近年来，随着介入治疗的推广应用，转移性肝癌的治疗使患者中位生存期明显提高。但在经动脉化疗栓塞（TACE）治疗中，肿瘤完全坏死率仅为0～4.8%，总反应率为17%～60.3%，治疗效果不甚理想。载药微球是一种新型栓塞材料，在国外已报道用于结直肠癌肝转移的治疗，且效果较好[1]。载药微球长期以来一直受到国内外学者的高度关注。本研究通过对2017年1月-2018年6月本院接收的60例转移性肝癌患者进行前瞻性研究，探讨肝癌采取载药栓塞微球介入治疗的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年6月本院接收的60例转移性肝癌患者，纳入标准：（1）经病理组织学诊断或临床诊断证实为初治的，不可切除的转移性肝癌;（2）年龄18～75岁、性别不限;（3）预计生存期大于3个月;（4）肿瘤需以肝动脉供血为主;（5）体能ECOG≤2分。排除标准：（1）凝血功能较差INR>1.5，或正在进行抗凝治疗或已知的出血性疾病;（2）不稳定性冠心病或近期心肌梗死（1年以内）;（3）近期感染需要抗生素治疗;（4）白细胞<3 000/mm3或血小板计数<50 000/mm3，同时不伴有脾功能亢进;（5）肾功能不全（肌酐>2 mg/L）;（6）AST和/或ALT>正常上限的3倍;（7）能致使受试者不能遵循研究计划甚至危及患者安全的合并症或社会环境;（8）患者伴有其他原发性肿瘤。将患者按照随机数字表法分为对照组（n=30）与观察组（n=30）。患者均知情同意，并经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均按照Seldinger技术行TACE术，对照组采取单纯的碘化油栓塞，碘化油（生产厂家：Laboratorie Guerbet，批准文号：H20050307）剂量10 mL，超选插管至肿瘤供血动脉，灌注化疗药物，接着以丝裂霉素（生产厂家：海正辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H33020786）2 mg、10 mg阿霉素（生产厂家：意法玛西亚生产，批准文号：H20130186）、碘化油10 mL充分混合后，出现反流或流速缓慢停止灌注。观察组对于结直肠癌、胃癌、食道癌出现的肝转移，使用载药微球加载50 g/L伊立替康（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020687）进行肝动脉栓塞化疗;乳腺癌出现的肝转移癌使用载药微球加载10 mg阿霉素栓塞治疗。化疗药物用量根据肿瘤组织学类型及肿瘤大小决定，注射用水溶解后，用载药微球1瓶进行30 min的加载吸附，加入1︰1非离子型对比剂后，行TACE术，超选栓塞到肿瘤供血动脉中。
1.3 观察指标与评价标准 （1）术后1个月内评价总有效率，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）进行评价[2]，分为部分缓解（PR）、完全缓解（CR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率=（CR例数+PR例数+PD例数）/总例数×100%。（2）分别于术前和术后1个月采集患者清晨空腹静脉血，血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）及糖类抗原125（CA125）采取酶联免疫吸附试验法检测，试剂盒购自伤害康朗生物科技有限公司。（3）观察两组患者的无进展生存时间（PFS），评估治疗的毒副反应，于术前和术后3 d、3个月检测两组患者的肝功能。（4）对比术前和术后1个月的ECOG评分、生活质量评分变化，采用EORTC QLQ-C30（V3.0）量表，评价药物对患者QOL的影响[3]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组中，男17例，女13例，年龄18～75岁，平均（25.8±3.2）岁，转移性肿瘤原发灶：结直肠癌4例，胃癌13例，食道癌3例，乳腺癌10例;对照组中，男18例，女12例，年龄19～74岁，平均（25.9±2.5）岁，转移性肿瘤原发灶：结直肠癌5例，胃癌12例，食道癌4例，乳腺癌9例。两组的性别、年龄、原发病灶类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组疗效对比 观察组患者临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（字2=6.67，P<0.05），见表1。
2.3 两组血清肿瘤标志物对比 术后1个月，两组患者血清肿瘤标志物均低于术前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组PFS明显长于对照组（P<0.05），见表2。
2.4 两组肝功能变化比较 术后3 d，两组患者的谷丙转氨酶和谷草转氨酶均高于术前，差异均有统计学意义（P<0.05）;但观察组肝功能基本在术后3个月时恢复至术前水平并低于对照组，而对照组术后3个月的谷丙转氨酶和谷草转氨酶仍较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.5 两组不良反应对比 观察组患者的呕吐、腹痛、发热、肝区疼痛发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.6 两组患者QOL评分及ECOG评分比较 术前，两组患者的QOL评分及ECOG评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术后1个月，观察组患者QOL评分明显高于对照组，EOCG评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。
3 讨论
肝脏是最易形成肿瘤转移的器官，据文献[4]研究显示，恶性肿瘤肝转移的发生率为30%～50%，结肠、胰腺等肿瘤可经门脉转移，胃、胆道系统的肿瘤可浸润蔓延至肝，肺癌、乳腺癌等多经肝动脉转移。转移性肝癌不治疗的患者仅有2个月至半年的生存期。文献[5]研究表明，转移性肝癌可在根治性切除原发灶的基础上，将转移灶完全切除，患者可能会获得治愈，但多数患者在发现时已失去手术切除机会，这样的病例即使将病灶大面积切除，也不会明显提高生存率。近年来，随着经肝动脉化疗栓塞在临床上的推广应用，使转移性肝癌患者的生存质量显着提高，也使患者的生存期有效延长。对于中等的或供血丰富的转移性肝癌患者采取肝动脉介入栓塞治疗已成为临床公认的方法，其治疗原理有以下方面：（1）肿瘤供血血管被栓塞，可导致肿块因缺血而萎缩;（2）栓塞剂中加入抗肿瘤药，既能促进肿瘤细胞的凋亡，又可诱导肿瘤细胞分化[6]。抗肿瘤药物在栓塞剂中缓慢释放，作用时间长，能起到持续杀灭癌肿的作用，也可使毒副作用有效降低。碘油是目前应用最广泛的栓塞药物，其局部沉淀作用，可使药物作用更持久的发挥，但碘化油乳剂易被冲刷、流失，导致治疗效果受到影响，肿瘤血管容易再通，需要栓塞多次才能达到治疗目的。史尚义[7]发现利用垫化油栓塞后2周内，有高达12%的患者出现肝功能衰竭的现象。还有学者在比格犬的肝动脉内注入大量碘化油，2周后在肝血窦、肺、胰腺中均发现碘油堆积，提示栓塞剂碘化油可通过肝脏局部血管游移至全身循环系统[8]。且随着碘化油剂量的增加，其不良反应也随之增加[9-10]，因此，碘化油的使用会对患者的肝功能产生一定程度的损伤，导致患者的不能耐受。
载药微球作为一种新型栓塞材料，通过渗透压交换和离子交换的方式实现对抗种药物的吸附。目前已经确定载药微球可加载的化疗药有：阿霉素、吡柔比星、伊立替康、表柔比星等，在肝癌细胞中达到较高的浓度，且使化疗药与肿瘤细胞的作用时间延长。相比于传统的碘化油，可载药微球的剂量比碘油明显要大，且具有较高的安全性，同时具有缓释效应，可长期持续释放蒽环类药物（如表柔比星或阿霉素等）[11-12]。国内文献[13]报道，与普通碘油栓塞相比，应用载药栓塞微球治疗转移性肝癌，能取得较少的并发症及治疗效果。文献[14-15]研究指出，可载药栓塞微球对于转移性肝癌具有良好的疗效。本研究结果显示，术后1个月时，观察组患者的总有效率较对照组明显要高（P<0.05），同时，观察组血清肿瘤标志物水平均较对照组明显要低（P<0.05），提示应用载药栓塞微球治疗转移性肝癌也有较好的效果，能有效降低患者血清肿瘤标志物水平。此外，本研究结果显示，观察组患者无进展生存时间较对照组患者明显要长（P<0.05），观察组患者术后QOL评分较对照组明显要高，EOCG评分较对照组明显降低（P<0.05），这提示，载药栓塞微球治疗转移性肝癌能有效延长患者的无进展生存时间，提高生活质量，提高体能。在传统TACE中，患者在栓塞3～7 d后可出现转氨酶的明显升高，而使用载药微球治疗，肝功能也会出现变化，但转氨酶可在短时间内恢复至术前水平[16-20]。本研究结果显示，观察组患者术后3 d时转氨酶轻度升高，但肝功能基本在术后3个月时恢复至术前水平，而对照组术后3个月，转氨酶仍较高。此外，在传统TACE术中，90%的患者会出现栓塞后综合征，而使用载药微球治疗，患者的不良反应较轻微，具有较好的耐受性。本研究结果显示，观察组患者的术后不良反应发生率较对照组明显降低（P<0.05），观察组患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征，表现为呕吐、腹痛、发热等，未出现肝功能衰竭、胆汁漏、感染、消化道出血等严重并发症，提示载药栓塞微球治疗的安全性较好。
综上所述，转移性肝癌采取载药栓塞微球治疗，效果显着，能提高患者的生存质量，不良反应小，具有临床推广价值。
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（收稿日期：2018-12-21） （本文编辑：张爽）
