维生素D与肾病综合征相关性研究进展

颜嘉葳 倪元梦 李子阳 刘运广

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿为主要表现的一组临床综合征，其反复发生的蛋白尿及糖皮质激素的长时间使用不仅会导致患儿骨质流失，还会加快NS 患儿的病情进展，发展为慢性肾脏病，甚至终末期肾病。近年来随着对维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）深入研究，研究者们发现维生素D 可以通过VDR 激活来改善骨代谢、调节免疫、保护足细胞、抑制肾纤维化等，从而改善NS 患儿的预后，延缓NS 患儿的病情进展[1]。然而，NS 的临床特征及糖皮质激素的使用均可导致维生素D 水平的下降，使维生素D 无法更好地发挥对NS 患儿的保护作用。因此，在NS 患儿中保持正常的维生素D 水平显得尤为重要。

1 NS患儿血清维生素D的下降机制

1.1 疾病发生发展过程中 NS 的基本病变是肾小球通透性增加，导致患儿大量蛋白尿，并继发其他的病理生理改变。Banerjee 等[2]研究发现，血清维生素D 水平同样受蛋白尿程度影响，两者呈现出负相关，是导致NS 患儿维生素D 缺乏或不足的主要原因。人体血清中的维生素D 主要与维生素D 结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）结合，血浆以游离形式存在的维生素D 通常仅占0.03%～0.04%[2-3]。Grymonprez 等[4]研究发现，NS患儿血清VDBP 水平显着低于健康儿童，且与尿中VDBP 排泄量呈现负相关。Bennett 等[5]研究证明，NS 患儿血清维生素D 含量会伴随着VDBP 在尿中丢失而下降，且尿中VDBP 排泄量与蛋白尿程度呈强正相关。据报道，NS 患儿尿中丢失的VDBP也会影响皮肤维生素D 的合成，进一步导致血清维生素D 水平下降[6]。此外，大量的蛋白尿会造成肾小管损伤和功能障碍，导致肾小管内吞受体从尿液中丢失，使滤过的维生素D 和VDBP 难以被充分的重吸收，造成NS 患儿血清维生素D 水平的下降或缺乏[7-8]。

1.2 激素治疗过程中 糖皮质激素因其强大的抗炎及免疫调节功能，能够促进NS 患儿肾小球屏障功能的恢复，自20 世纪50 年代问世以来便一直作为NS 患儿的首选药物。研究表明，糖皮质激素受体与VDR 均属于核受体，相似的分子结构使得两者存在相互调节作用，长期使用糖皮质激素会对机体维生素D 的合成及利用造成竞争性抑制作用，从而影响血清维生素D 水平[9]。Liu 等[10]对19 例NS 患儿在接受糖皮质激素治疗后的随访中发现，患儿血清维生素D 水平随着随访时间的增加而呈呈现下降趋势。Guarnotta 等[11]研究50 例活动性库欣病患儿后发现患儿体内维生素D 分解代谢明显改变，血清维生素D 水平显着下降，这可能与过多的糖皮质激素使体内24-羟化酶水平下降有关。Shymanskyi 等[12]研究报道，糖皮质激素治疗会抑制维生素D 自动/旁分泌系统，导致细胞对维生素D 的反应性降低，但可以通过补充维生素D 来改善机体代谢。因此，长期使用糖皮质激素治疗的NS 患儿，其体内维生素D 水平及活性均会有不同程度的下降，需要给予补充维生素D 来进行防治。

2 NS患儿补充外源性维生素D的作用机制

2.1 维生素D 对NS 患儿骨代谢的作用 糖皮质激素具有已知的不良骨骼影响，然而糖皮质激素治疗在肾病综合征中是不可避免的。文献[13]对英国37 000 例接受糖皮质激素治疗的NS 患儿进行的大型病例对照研究发现了他们的骨折发生率会增加；Hegarty 等[14]也报道了使用高剂量糖皮质激素治疗儿童肾病综合征的成年幸存者前臂骨小梁骨密度（bone mineral density，BMD）显着降低。由此可见，糖皮质激素对NS 患儿骨骼健康的影响显而易见，因此，补充维生素D 预防骨质疏松症是非常必要的。Choudhary 等[15]在一项前瞻性、介入性研究中发现：短期、大剂量糖皮质激素治疗可以降低NS 患儿的骨矿物质含量（bone mineral content，BMC），而维生素D 和钙的联合治疗不仅可以防止这种下降，甚至还可增强BMC。Muske 等[16]在随机对84 例NS 患儿分别使用两种预防性维生素D 给药方案（1 000 IU/d vs.400 IU/d）的临床试验中发现，两种给药方案均可改善NS 患儿的BMC，但接受1 000 IU/d 剂量的维生素D 比400 IU/d 更有效；Singh 等[17]也在一项随机临床试验证明了每天补充1 000 IU 的维生素D 可以显着改善NS 患儿的BMC，并且不会出现副作用。因此，维持足够的维生素D 水平对保持良好的骨骼健康至关重要，可以进一步加强对NS 患儿维生素D 使用剂量的研究，降低其基础疾病及激素带来的副作用。

2.2 维生素D 对NS 患儿免疫系统的作用 NS 是儿科常见的肾小球疾病，其发生与预后都与免疫系统息息相关。据国外一篇多中心证据表明，NS 患儿的前驱感染会造成细胞因子介导的免疫失调，使得机体细胞因子大量释放，通过破坏肾小球的通透性而引发大量蛋白尿等一系列病理改变，也是导致NS患儿复发的高危因素[18]。维生素D 的生物学效应由细胞内特异性VDR 介导，而免疫系统中大多数细胞类型都有VDR 存在，提示维生素D 可能具有免疫调节作用。Christakos 等[19]研究表明，血清维生素D 可以干扰树突状细胞，将其维持在半成熟状态，使T 细胞因子反应从促炎的辅助性Th1 细胞和辅助性Th17 细胞向更具耐受性的辅助性Th2 细胞和T调节细胞转化。Xu 等[20]在急性肾损伤动物模型中应用维生素D 后发现，维生素D 可以特异性抑制细菌脂多糖（LPS）诱导的肾小管NK-kBp65 亚基核移位，减轻LPS 诱导的炎症细胞因子反应。另有研究表明，维生素D 可以通过VDR 与视黄酸X 受体形成的异源二聚体（VDR-RXR）信号以自分泌方式增强巨噬细胞和单核细胞的抗菌活性，进而刺激内源性抗菌肽的产生，从而增强机体对病原微生物的抵抗力，降低NS 患儿的感染风险[21-22]。学者发现维生素D 在降低呼吸道感染的风险及严重程度方面发挥着保护作用[23-24]。由此可见，维生素D 可以调节NS 患儿的免疫状态，增强NS 患儿的免疫力，减轻肾脏局部的炎症反应，从而改善NS 患儿的预后。

2.3 维生素D 对足细胞的影响 足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，在维持肾小球滤过膜屏障功能中起着关键作用。足细胞是终末分化细胞，受到损伤后难以再生，而自噬作为一种保守的细胞内分解代谢途径，在足细胞对抗损伤，维护自身结构和功能完整性及代谢稳态的过程中发挥着重要作用[25]。Wang 等[26]研究发现，维生素D 可以恢复足细胞自噬活性，减轻足细胞足突的融合，从而达到保护足细胞滤孔隔膜（slit diaphragm，SD）的结构完整性和功能的目标。一些研究报道，维生素D 可以抑制肾素-血管紧张素系统，使瞬时受体电位阳离子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）在足细胞上的表达下降，减轻足细胞SD 结构的破坏[27-28]。Verouti 等[29]研究表明，维生素D 可以维持和重新激活足细胞特殊成分的表达（例如足细胞素），从而为足细胞提供保护，防止选择性肾屏障的丧失。总之，维生素D 可以通过多种机制及信号途径作用于足细胞，减少足细胞损伤，减轻NS 患儿的蛋白尿。

2.4 维生素D 的其他作用 维生素D 除了能调节NS 患儿的免疫状态，保护足细胞外，还能通过各种途径改善NS 患儿的预后。澳大利亚一个大型的队列研究显示，维生素D 缺乏与肾小球滤过率受损之间存在显着的正相关性[30]。Cui 等[31]研究表明，维生素D 还可以作为肾素-血管紧张素途径的调节剂，并下调血管紧张素转化酶-2 的表达，延缓肾纤维化。除此之外，维生素D 还可以抑制上皮细胞-间充质转化、恢复线粒体功能、减少氧化应激等发挥对肾脏的保护作用[1]。以上研究表明了维生素D 在延缓肾病综合征病程进展中可能发挥作用。

3 不足与展望

目前肾病综合征的治疗仍是非常棘手的问题，其容易复发的特征及糖皮质激素的使用不仅损害了患者的身体健康，还加重了国家的医疗负担。维生素D 作为NS 患儿治疗的辅助用药，可通过调节机体免疫、保护足细胞、抑制肾纤维化、减少氧化应激、恢复线粒体功能等作用，改善NS 患儿的病情进展及预后，但当前大部分研究仍停留在体外实验及动物实验阶段，还需要更深入的研究指导临床。不过维生素D 及其类似物与VDR 为NS 的研究提供了一个有前景的方向，对维生素D 及其类似物潜在的免疫机制及信号通路的深入研究为NS 的治疗提供了新的靶点。