李桂明等
摘 要：有多种中兽药口服液已被收录进《中国兽药典》，而且近年来已经成为研究热点，其一般要求药液澄清无沉淀。但由于中药组方多样，工艺复杂，在生产、放置、运输过程中均可能产生沉淀。从产生因素分析，一是原材料本身的因素，包括药材的质量控制、药材的运输和药物自身原因；二是理化因素，包括微粒的自然沉降、药液溶解度的影响与化学反应的发生；三是微生物因素，原材料控制、设备清洁、人工操作均可能造成药液污染。针对不同因素现在均有相应的应对措施，但是在去除沉淀的过程中是否保持了有效成分尚值得探究。
关键词：中兽药；口服液；沉淀
中草药是传统中医的重要组成部分，为中华民族的繁衍生息做出了巨大贡献。在现代医学体系中，利用天然提取物杀灭细菌，可避免滥用抗生素产生的耐药性问题；同时，利用其多效性在对抗病毒方面也取得一定进展，可弥补病毒变异时疫苗的束手无策。而中草药汤剂因其稳定性好、服用方便、有效成分集中，成为中医最常用的方法。在兽药方面，有多种口服液已被收录进《中国兽药典》，而且近年来已经成为研究热点。但传统中草药有效成分提取均存在产品杂质多、易造成有效成分破坏等缺点，不能满足中药GMP 的要求[1]。尽管可以通过过滤和自然沉降来去除沉淀物，但是效果均不尽如意。西安一家公司已经将“关于去除天然植物提取液中絮状沉淀的技术”作为生物领域的难题进行招标，但是仍然没有解决的迹象。本文旨在分析中药汤剂沉淀物的产生原因，结合现有技术对沉淀物的去除进行探讨。
1 原材料因素及应对措施
1.1 药材的质量控制 在中药材价格不断上涨的情况下，购买原材料时经常遭遇假货，例如将金银花、草红花外表用淡蜜水淋湿， 拌以细砂， 滑石粉增重；通草掺假加入明矾、加重粉（硫酸镁），与原材料一起卖至70元/kg。一方面给制药企业造成经济损失，另一方面也造成成品沉淀增加，影响药剂质量，所以正规的GMP企业必须按照相关规定检验原材料。
1.2 药材的运输环节 中药材一般为根、茎、叶等干燥物质，包装运输时一般采取不同规格的编织袋，所以难以避免相互碰撞产生药渣， 煎煮后可形成药渣沉淀物。针对此种问题，一方面包装材料最好选用集装箱、塑料筐等定型物，以防止各袋之间的挤压；另一方面在使用时提前筛选，在经济可行的前提下废弃使用粉末状原材料。
1.3 药材自身的原因 有些药物需要使用其根部或地下果实用药，而其生长环境又为壤土、粘土或沙土等特定土壤环境，导致原材料的灰尘、杂质及细小颗粒过多，净化程度不够。所以需要在煎煮前进行粗加工，用冷水迅速冲洗原材料，尽量避免带来的后续加工问题。
2 理化因素及应对措施
2.1 药液中微粒的自然沉降 中药提取过程所用的溶媒多为水，且中药成分极复杂，所以中药材煎液易产生沉淀。汤剂从实质上来讲，是溶液、胶体、混悬液和乳浊液的混合液。而胶体和混悬液静置时都存在着粒子的沉降和聚结，乳浊液在条件改变时则容易发生乳析和破裂。同时，由于胶体、混悬液和乳浊液这些粒子各自所带的电荷不同，也会相互吸引，静置后导致大量沉淀析出[2]。这样，我们就要加入一定量的电解质，破坏胶体的形成。
2.2 溶解度的影响 温度对溶解度影响大，一般药物会随着温度的升高，溶解度变大，当温度变化时，溶解度就会变化，就很有可能出现沉淀。此时要加入助溶剂来提高药物的溶解度，助溶剂可与难溶性药物形成络和物、复合物、可溶性盐。常用的助溶剂包括：①有机酸及其盐类：苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等，如咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1：50增大到1：1.2；②酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等，如茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1：120增大到1：5。
2.3 发生化学反应 一种是部分药物遇光自身发生分解反应，因为药品的有效成分对光敏感，在可见光或紫外线下易降解，从而产生沉淀。针对此种因素要求药品避光保存，长期使用时也避免光线照射；另一种是接触空气后反应，最常见的是缩合反应。比如鞣质类成分和空气接触后，在酶的作用下容易氧化、脱水、缩合为暗棕红色或红棕色的鞣红而形成沉淀。因此在生产、保存此类药物时，要避免与空气接触，还要杀灭酶活性保护有效成分。
3 微生物因素及应对措施
微生物污染的途径可能产生在生产的各个途径，比如药液管道清洗不干净、车间消毒时间不足导致空气微生物沉降、操作器械受到微生物污染等。尽管有严格的GMP要求，但是仍然可能在某些环节造成此种污染，此时部分有效成分在微生物的作用下容易发生腐败变质，导致药物发生沉淀。
针对以上情况，可以在实际生产中加入适量的防腐剂，如苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠等。而对于有特殊要求的药物，可以选择微生物絮凝剂（ microbial flocculant）[3]，简称MBF，是由微生物产生，可使水体中的悬浮颗粒、菌体细胞及胶体粒子凝聚、沉淀的一类次生代谢产物，主要含有糖蛋白、多糖、蛋白质、纤维素和 DNA等物质，是具有生物分解性和安全性的新型、高效、无毒、无二次污染的水处理剂[4]。
4 结语
中药口服液成分相当复杂，既含有完全溶解的强极性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量极性较小、难溶于水或不溶于水靠助溶或增溶的亲脂性化合物，同时还含有大量分子团、微粒等[5]。其中有些药物成分经水解、氧化、聚合等化学作用，逐渐变成不溶物析出；还有胶态成分或混悬微粒，经凝聚后也能产生较多的沉淀。尽管可以通过过滤等物理方法去除沉淀，但是沉淀物种是否损失了有效成分，导致药效减弱；也可以通过化学反应方法或添加某些物质将沉淀物改变为液态，但是发生了反应的口服液是否维持原有配方的效用同样值得研究。
参考文献：
[1] 程茂高，赵玉丛，王长林.现代分离技术在中草药有效成分分离中的应用[J].郑州牧业工程高等专科学校学报，2007，2：20-22.
[2] 王社利，安秀群.汤剂药液中沉淀物的形成原因初探[J].中国药师，2005.8（9）：800-801.
[3] 樊艳春，林波.微生物絮凝剂絮凝机理研究进展[J]. 江西化工，2006，（ 3）： 1-4.
[4] 王兰，唐静，赵璇.微生物絮凝剂絮凝机理的研究方法[J].环境工程学报，2011，5（3）：482-488.
[5] 金国泰，李博，代龙.改善中药口服液澄清度工艺研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2013，12 ：245-247.
