IRF5在自身免疫性疾病中的研究进展

陈 怡，吴伦坡，潘 霞，2，王良静，2

(1.浙江大学医学院，浙江 杭州 310000；2.浙江大学医学院附属第二医院 消化内科，浙江 杭州 310000)

干扰素调节因子5(Interferon regulatory factor 5，IRF5)属于调节免疫系统活动的转录因子家族，除驱动I型干扰素的表达外，IRF5还通过调控细胞因子和趋化因子的表达，调节多种细胞类型的炎性免疫反应。自身免疫性疾病是在某些内因和外因的诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常免疫应答而导致的疾病状态。最近，许多研究表明IRF5与自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化、多发性硬化、炎性肠病等疾病的发生发展都有重要关系[1]。本研究将通过总结近年来国内外IRF5与自身免疫性疾病的相关研究对IRF5在自身免疫性疾病中的研究进展做一综述。

1 干扰素调节因子5概述

研究发现，I型干扰素(Interferon，IFN)家族与自身免疫性疾病的易感性密切相关[2]，哺乳动物中干扰素调节因子是调节整个I型IFN系统的转录因子家族，包括9个家族成员：IRF1-9，虽然它们在免疫调节、病毒防御、细胞因子信号转导、造血分化、细胞周期调控和细胞凋亡中都起着重要作用[3]，但其功能各不相同，IRF1刺激IFN诱导基因的表达，与髓样分化因子88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)结合，增强Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)依赖性诱导作用；IRF2拮抗IRF1和IRF9，减弱I型IFN应答，但某些情况下与IRF1有协同作用；IRF3诱导病毒感染后I型IFN、趋化因子基因的表达；IRF4与MyD88结合,负调控TLR依赖性促炎细胞因子基因表达；IRF5与MyD88结合，正调控TLR依赖性促炎细胞因子基因表达；IRF6尚无报道；IRF7与MyD88结合，正调控TLR依赖性I型IFN基因表达;IRF8与泛素连接酶TRAF6结合，依赖TLR9信号促进树突状细胞中I型IFN基因表达；IRF9与转录因子STAT1、STAT2 结合，刺激IFN诱导基因的表达[4]。

其中，IRF5在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、B细胞、T细胞等多种免疫细胞中表达，不仅调节干扰素相关的抗病毒反应，还通过调节炎性细胞因子和趋化因子的分泌，调节免疫细胞介导的炎性反应[5]。研究发现，转录因子IRF5在系统性红斑狼疮中介导IFN-α、IFN-β及一些细胞因子IL-6、TNF等的表达，诱导自身抗体的产生，引起病理损伤[6]；在人类自身免疫和小鼠自身免疫疾病模型中，IRF5通过上调IL-1β水平，下调IL-10、IL-17水平参与免疫反应[7]；而降低IRF5的表达水平可减轻小鼠结肠炎，但同时肠道病原体清除能力减弱[8]。此外，位于染色体7q32的IRF5基因表现出复杂的转录模式，其基因多态性与多种自身免疫性疾病存在遗传关联。因此，深入了解IRF5在自身免疫性疾病发生发展中的作用，不仅有助于阐明自身免疫性疾病的发病机制，并可能为其治疗提供新的途径。

2 IRF5与自身免疫性疾病的发生发展

2.1IRF5与系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，好发于女性，以自身抗体的产生、补体的激活、免疫复合物的沉积和器官、组织的损伤为特征[9]。其发病机制主要是外来抗原引起人体B细胞活化，产生大量致病性自身抗体，造成大量组织损伤，炎性反应和血管异常，临床症状多样，包括皮疹、关节炎、狼疮肾炎、狼疮脑病、抗磷脂抗体综合征、继发性干燥综合征等，其中以颊部蝶形红斑为特征性表现。

虽然SLE的病因尚不清楚，但现有的观点认为其与紫外线、微生物等环境因素、遗传易感性及雌激素密切相关，其中遗传因素被认为是一个重要的影响因素。研究发现，SLE患者血液中IRF5表达和激活显着增强[10]，相反，当IRF5缺失时SLE相关自身抗体和促炎细胞因子产生减少，症状缓解[11]，提示IRF5与SLE存在相关性。近年来，基因多态性与自身免疫性疾病易感性的关系成为研究热点，大量研究探讨了IRF5 rs2004640基因多态性与SLE的关系。Sigurdsson等人对瑞典、芬兰和冰岛SLE患者的研究发现，rs2004640多态性与SLE存在显着相关性。随后，Tang等人[13]对汉族人群的研究发现，rs2004640 T等位基因频率在SLE患者中为24.2%[12]，显着高于健康对照组的18.5%，rs2004640 TT基因型是SLE的危险因素。Wang等人对不同种族人群的进一步研究发现，在亚洲、欧洲和拉丁美洲人群中rs2004640 T等位基因均与SLE有显着关联，携带rs2004640 T等位基因的个体发生SLE的风险较高，但不同种族之间T等位基因频率分布不同，其中在亚洲人群的平均频率最低为28.6%，而在欧洲人群的频率最高为54.3%，提示亚洲人的发病风险相对较低[14]。

由此可见，在亚洲、欧洲和拉丁美洲人群中，IRF5 rs2004640基因多态性均与SLE具有显着相关性，rs2004640 T等位基因频率的增高会增加SLE的发病风险，rs2004640 TT基因型是SLE的危险因素。然而，以上结论尚不能用于全球SLE患病人群，进一步探究不同种族人群IRF5 rs2004640基因多态性及其他基因位点与SLE易感性的关系，不仅有助于识别SLE遗传易感人群，更可能为SLE的治疗提供新的方向。

2.2IRF5与类风湿关节炎：类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，全球患病率约0.5%～1%，女性多见，以关节疼痛、僵硬、肿胀、畸形为特征。尽管RA的直接感染因子尚不明确，但微生物感染可激活淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展。流行病学研究显示，单卵双生子同患RA的概率为12%～30%，而双卵双生子同患RA的概率仅4%，提示RA与遗传因素密切相关。免疫紊乱作为RA的主要发病机制，通过固有和适应性免疫应答，使免疫细胞与关节内的滑膜细胞、软骨细胞相互作用，引起滑膜炎，诱导破骨细胞分化，导致关节软骨和骨破坏，最终造成关节畸形和功能丧失。由此可见，RA是环境因素、遗传易感因素、免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。

许多研究探讨炎性介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用，转录因子IRF5通过Toll样受体通路促进炎性细胞因子的表达，在免疫调节中起重要作用。理解IRF5在RA发病过程中的作用，有助于识别与RA发病相关的重要生物学通路。小鼠关节炎模型发现，IRF5通过促进炎性细胞因子的产生参与关节炎的发病机制，IRF5基因缺失小鼠促炎因子IL-1β产生减少，关节炎得到改善[15]。在临床研究中Sigurdsson等人发现，在瑞典及荷兰人群中IRF5 rs375385、rs2004640、rs752637和rs3807306基因多态性与RA相关，其中抗环瓜氨酸多肽抗体阴性的RA患者与IRF5基因多态性具有显着相关性[16]。随后Lee等人对IRF5基因多态性与不同种族人群RA易感性的研究发现，IRF5 rs2004640、rs729302和rs752637基因多态性与欧洲及亚洲人群RA易感性相关，但不同种族间等位基因频率的不同导致易感性不同[17]。

现有的研究提示IRF5基因多态性与RA存在相关性，不同种族间IRF5等位基因频率不同，RA易感性存在差异，因此有必要开展种族特异性关联研究以确认不同种族IRF5基因多态性与RA易感性的遗传关联。此外，进一步探究抗环瓜氨酸多肽抗体或类风湿因子阴性的RA与IRF5基因多态性的关联，可能有助于RA的早期诊断及识别遗传易感群体。

2.3IRF5与干燥综合征：干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种以淋巴细胞浸润和特异性自身抗体为特征，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，导致干燥性角膜结膜炎、口腔干燥症的慢性全身性自身免疫性疾病，多发于女性，其中成年女性患病率约为0.5%～1.56%。继发性SS多继发于另一诊断明确的结缔组织病或特殊病毒感染等，而原发性SS确切病因和发病机制未明，目前普遍认为感染、遗传、内分泌等多因素参与了本病的发生和延续，易感人群在感染某些病毒后，通过分子模拟机制诱发自身免疫反应，在辅助性T细胞作用下B细胞增殖分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白和自身抗体，同时大量细胞因子和炎性介质释放造成组织损伤。

最近关于原发性SS发病机制的研究证实IFN通路通过IFN信号在唾液腺中发挥作用[18]，转录因子IRF5涉及先天免疫刺激后IFN的分泌和I型IFN信号的转导，与原发性SS有很强的遗传关联。Miceli-Richard等人首先研究发现，白种人原发性SS与IRF5 rs2004640 T等位基因存在显着相关性[19]，随后他们在欧美人群中发现IRF5启动子区CGGGG插入/缺失多态性与原发性SS存在关联，携带CGGGG等位基因的患者外周血单核细胞和唾液腺上皮细胞中IRF5 mRNA水平较高，此后Nordmark等人对瑞典、挪威人群的研究也证实IRF5启动子区CGGGG插入/缺失多态性与原发性SS存在关联[20]。然而，与其他自身免疫性疾病相比，关于原发性SS与IRF5基因多态性的研究相对较少，IRF5基因多态性与原发性SS的关联需要在更大的群体中得到研究。

2.4IRF5与系统性硬化：系统性硬化(Systemic sclerosis，SSc)是一种原因不明、临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化、血管病变和炎性为特征的系统性结缔组织病，女性多见，内脏器官并发症包括肺间质纤维化、肺动脉高压、心包积液、肾危象、胃肠道运动功能障碍等。发病机制尚不清楚，传统观点认为SSc由遗传和环境复杂相互作用造成，目前认为是由于免疫系统功能失调，激活、分泌多种自身抗体、细胞因子等引起血管内皮细胞损伤和活化，进而刺激成纤维细胞合成胶原，导致全身多处组织中胶原蛋白的过度沉积，造成皮肤、血管壁、组织的硬化和增厚。

一些病例对照研究和全基因组关联研究将IRF5确定为SSc易感基因，IRF5启动子内的某些基因多态性与SSc的风险和严重程度有关[21]。在SSc小鼠模型中，Saigusa等人研究发现，IRF5基因缺陷小鼠皮肤和肺的纤维化减弱，SSc相关成纤维细胞激活、炎性细胞浸润、内皮-间质转化、B细胞激活等通路均受到抑制[22]。此外，先天免疫信号通过TLR4-IRF5轴在不同细胞类型中诱导SSc表型，靶向抑制该通路可能对SSc的治疗具有临床意义。Dieudé等人在临床研究中发现，IRF5与SSc及其相关的肺纤维化易感性有关，IRF5可能有助于SSc患者的风险分层[21]。Xu等人进一步研究发现，IRF5 rs2004640 T等位基因是SSc的遗传易感性因素[23]。而Sharif等人认为IRF5 rs4728142基因多态性可通过下调IRF5转录水平，改善SSc患者预后并延长其生存期，IRF5基因多态性有助于美国白人SSc患者的预后评估[24]。

以上研究提示IRF5基因多态性与SSc存在遗传关联，IRF5基因多态性对SSc可能具有双重作用。一方面，IRF5可能通过TLR信号通路诱导SSc肺纤维化等相关表型，SSc的易感性与IRF5 rs2004640基因多态性有关；另一方面，IRF5 rs4728142基因多态性对SSc可能具有保护作用，可改善患者预后并延长其生存期。SSc是一种高死亡率的毁灭性疾病，进一步探究IRF5不同基因多态性与SSc的相关性可能为SSc的早期诊断、靶向治疗和预后评估提供遗传学依据。

2.5IRF5与多发性硬化：多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，最常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为病灶的空间多发性和时间多发性。其病因和发病机制迄今未明，与病毒感染、自身免疫反应、遗传因素、环境因素等多因素相关，并存在一定的家族聚集性。常见临床症状包括肢体无力、感觉异常、视神经炎、共济失调、疼痛、认知功能障碍和疲劳等。虽然MS不是公认的自身免疫性疾病，但它具有自身免疫的特征，迄今为止已经发现的MS易感基因数量并不多，IFN基因的表达诱导MS相关基因表达增加[25]，而IRF5调控I型IFN系统并参与I型IFN的产生，因此探讨IRF5基因多态性与MS的关联有助于提高对MS发病机制的认识。基于西班牙、芬兰、瑞典MS患者的队列研究发现，IRF5 rs4728142，rs3807306，CGGGG插入/缺失基因多态性与MS有关，IRF5是MS的致病基因之一[26]。Vandenbroeck等人也证实[27]，在西班牙人群中rs3807306T等位基因是MS易感性的重要标记。然而，Liu等人却发现中国东南部汉族人群中IRF5与MS无关，可能原因在于IRF5多态性与MS的关联在不同种族间存在差异[28]。因此，进一步扩大样本量探究不同种族间IRF5多态性与MS易感性的关联，不仅有助于明确MS的发病机制，也可能为MS的治疗提供潜在靶点。

2.6IRF5与炎性肠病：炎性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一类多种病因引起的、异常免疫介导的肠道慢性、复发性炎性，克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是其主要疾病类型，青壮年发病多见。CD是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，常累及末端回肠和邻近结肠，自口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。临床上以腹痛、腹泻、体重下降、腹部包块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、营养障碍等全身表现及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害。UC病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层呈连续性弥漫性分布，反复发作的腹泻、黏液脓血便及腹痛为其主要临床症状，也可伴发全身症状及肠外损害。

和许多自身免疫性疾病一样，IBD的病因目前未知，普遍认为饮食、吸烟、卫生条件、生活方式等环境因素作用于遗传易感个体，在肠道菌群的参与下启动难以停止的、发作与缓解交替的肠道天然免疫及获得性免疫反应，异常的免疫应答释放各种炎性介质及免疫调节因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ等参与肠道黏膜屏障的免疫损伤，导致肠道黏膜溃疡经久不愈、炎性增生等病理改变。

免疫调节紊乱在IBD的发病机制中起重要作用，转录因子IRF5不仅调节I型IFN系统，也是促炎细胞因子IL-6、IL-12、TNF-α的诱导因子，这些细胞因子在IBD中起重要作用，因此有必要进一步探究IRF5在IBD发生发展中的作用。Dideberg等人研究发现，比利时人群中IRF5 rs4728142、rs3807306、rs10954213、rs11770589、CGGGG 插入/缺失基因多态性与IBD相关，其中CGGGG插入/缺失多态性与CD、UC的相关性最强，功能研究推测CGGGG插入/缺失多态性为转录因子SP1创造了一个额外的结合位点，使IRF5基因的转录增加，促炎因子分泌增多，细胞凋亡增强，导致IBD易感性增加[29]。随后，Gathungu等人基于北美人群的病例对照研究也发现，CGGGG插入/缺失多态性与IBD有显着相关性[30]。此外rs4728142等位基因的存在对IBD具有保护作用，而rs7808907等位基因与IBD风险增加相关联。而Li等人对汉族UC患者的研究发现，IRF5 rs3807306、rs4728142多态性与汉族UC具有相关性，其中rs3807306 CC基因型对UC有保护作用，而rs4728142的AA基因型与UC风险相关[31]。目前研究发现IRF5基因多态性在IBD发病机制中的作用复杂，其中CGGGG插入/缺失多态性与IBD的相关性最强，rs7808907、CGGGG 插入/缺失基因多态性可致IBD易感性增加，而rs3807306 CC基因型对UC具有保护作用。此外，IRF5 rs4728142基因多态性对北美IBD人群具有保护作用，却增加汉族UC患者的风险，说明有必要进一步探究IRF5基因多态性与不同种族IBD的关联。明确IRF5不同基因多态性对不同种族IBD人群的保护或有害作用，不仅有助于判断IBD的发病风险，并可能为IBD的治疗提供新的途径。

3 IRF5与自身免疫性疾病的治疗和预后

自身免疫性疾病目前尚不能根治，常见的自身免疫性疾病如SLE主要通过糖皮质激素联合免疫抑制剂以期达到长期缓解，保护重要脏器功能；RA需要快速诊断和非甾体抗炎药、改变病情抗风湿药、糖皮质激素、植物药和生物制剂的有效治疗以预防关节损伤、残疾等不良预后；MS急性期首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗以减轻症状、减少残疾，而缓解期以免疫调节剂减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾积累和提高生存质量为目的。然而，现有的治疗方法都存在各种不良反应，不仅导致骨质疏松、股骨头坏死等并发症的出现，还影响患者的生活质量和长期预后，因此需要开发新的疗法以减少药物不良反应、提高生活质量和改善远期预后。

小鼠模型研究发现[32]，IRF5量减少一半可以抑制SLE的发展，提示有选择地控制IRF5的活性可能是一种治疗SLE的新方法，效果佳且不良反应少。而抑制细胞因子的生物疗法的出现为RA患者带来了新的希望。以B细胞为靶点的抗CD20嵌合性单克隆抗体利妥昔单抗(RTX)对难治性RA有效，IRF5被报道是RA的易感基因，其rs2004640基因多态性影响RA对RTX的治疗反应[33]，因此通过IRF5基因多态性识别个体遗传风险因素有助于更好的个体化治疗。此外，基于I型IFN通路在MS的免疫调节作用，重组干扰素β已成为MS的常见疗法之一，可降低疾病活动度和复发率[26]。IRF5作为MS可能的易感基因，有望为MS的治疗提供新的途径，其多态性也许可成为疾病预后指标和提示药物反应的遗传预测因子。

目前IRF5在SS、SSc、IBD等其他自身免疫性疾病治疗方面的研究尚少，未来的研究可通过进一步探究IRF5不同基因多态性在不同种族自身免疫性疾病发生发展中的作用，以更好的识别遗传易感群体，为疾病的诊断、治疗和预后提供依据。

4 讨论

自身免疫性疾病对精准医疗的需求日益增加，通过进一步了解疾病基因组学、生物标记和临床特征，以确定对特定药物最有反应的患者亚群意义巨大。近年来对自身免疫性疾病发病机制研究的深入，为确定最理想的治疗方法提供了理论依据。本研究通过总结国内外最新研究成果发现，转录因子IRF5在自身免疫性疾病中起免疫调节的作用，其基因多态性在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化、多发性硬化和炎性肠病等自身免疫性疾病中的作用具有复杂性，有必要通过遗传学和功能研究对IRF5的遗传变异进行更完整的描述，以充分了解IRF5参与自身免疫性疾病的潜在机制，为自身免疫性疾病的治疗和预后判断提供新思路。