李金铭，陈 琳，姜国平，李慧颖，吕英春，江 涛，孟天犁，吕 程

(1.长春中医药大学，吉林 长春 130000；2.吉林省人民医院，吉林 长春 130021)

自身免疫性血小板减少症(AITP)是自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)常见的血液学表现，在20%～40%的患者中发现是由血小板糖蛋白的自身抗体介导的血小板加速破坏的结果[1]。

系统性红斑狼疮是一种累及多个系统及脏器的自身免疫性疾病。它具有广泛的临床表现，并与几种自身抗体相关[2]。 血液学异常，包括血小板减少和白细胞减少，是SLE常见的临床表现。根据美国风湿病学会(ACR)的分类标准，血小板减少被认为是SLE的血液学标准之一[3]。估计其患病率在10%～40%之间[4]。SLE继发血小板减少的发病机制目前尚不十分清楚，研究表明，体液免疫及细胞免疫均参与了其发病[5]，尽管大部分患者对激素和免疫抑制剂治疗应答良好，但仍有部分患者出现对多种药物治疗效果不佳甚至无效，临床上称之为难治性狼疮继发血小板减少(refractory lupus thrombocytopenia RLIP)[6]。

系统性红斑狼疮其病理生理学的突出特点是免疫功能紊乱，B淋巴细胞功能异常亢进产生大量致病性自身抗体，引起组织损伤。而利妥昔单抗(RTX)是特异性针对CD20阳性B细胞的靶向药物，可导致B淋巴细胞凋亡以治疗B淋巴细胞过度增殖所致的疾病。理论上可以对系统性红斑狼疮的治疗有效[7]。

目前国内外研究表明RTX已成为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura ITP) 的标准二线治疗药物，以减少脾脏切除率[8]。而SLE继发难治性血小板减少发病机制同ITP类似，所以本研究对小剂量 RTX 治疗 SLE 继发难治性血小板减少进行了初步分析，对其有效性和安全性进行初步评价，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年10月～2020年6月我院住院并随访的SLE继发难治性血小板减少患者8例，诊断均符合相应分类标准[9],且经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱或硫唑嘌呤、大剂量静脉用丙种球蛋白等)治疗或脾切除无效，排除血液系统疾病、药物相关性血小板减少。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法：给予静脉滴注RTX 100 mg，每周1次，共4次，用药前肌注盐酸异丙嗪针50 mg，静脉滴注地塞米松10 mg。

1.3疗效评估：评价血小板计数：有效(CR)：血小板计数>100×109/L;部分有效(PR)：50×109/L≤血小板计数≤100×109/L;无效(NR)：血小板计数<50×109/L；总体有效(OR)：血小板计数>50×109/L[10]。

1.4指标观察：观察治疗前后患者血小板计数，初始每周1次，4周后改为每4周1次。治疗前及治疗后每4周测定血清免疫球蛋白定量(IgG、IgM、IgA、IgE)、CD3+、CD4+/CD8+细胞计数、B细胞、NK细胞、红细胞沉降率、C-反应蛋白、补体，并记录相应临床表现、疾病活动度评分变化。

2 结果

2.1SLE临床表现、疾病活动度评分变化：患者治疗前原发病均为重度活动，SLEDAI评分(31.13±7.88)分，中位SLEDAI评分30(18～43)分，治疗后4周时SLEDAI评分(11.38±3.07)分，中位SLEDAI评分20(10～30)分，治疗后12周时SLEDAI评分(12.50±7.13)分，中位SLEDAI评分10(10～24)分，差异均有统计学意义(P<0.05，P=0.000、P=0.002)。此外8例患者临床症状较治疗前均有所改善。

2.2血小板计数变化：见表1、表2。患者中位血小板计数为 3(1～98)×109/L，均无严重内脏出血。4周时中位血小板计数为111(1～285)×109/L，CR 5例；8周时中位血小板计数为54.5(1～232)×109/L，CR 2例，PR 2例；12周时中位血小板计数为50(1～228)×109/L，CR 2例，PR 2例。应用利妥昔单抗后，8周内血小板计数有整体升高趋势，其中治疗后3周、4周差异有统计学意义(P<0.05),P值依次为0.048、0.049；8周后血小板变化趋势略有下降，考虑可能于其在体内血药浓度下降有关，但本试验样本量小，不足以说明该药在8周后疗效下降有意义，此结论仍需大规模临床试验进一步证实。

表1 治疗前后血小板计数变化(×109/L)

表2 治疗前后血小板改善绝对值变化

2.3淋巴细胞免疫分析：见表4。CD3+、CD4+/CD8+较治疗前略有升高，但升高幅度不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。目前也有研究[11]发现狼疮活动期CD8+T淋巴细胞计数不降反而升高，与本研究结果不一致，具体机制需进一步研究。B细胞、NK细胞在治疗前后无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4其他实验室指标：见表5、表6。8例患者的IgG、IgA、IgM、IgE在RTX治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。但补体C3、补体C4均恢复到正常范围，红细胞沉降率、C-反应蛋白等炎性介质均有所改善。其中红细胞沉降率、补体C3、补体C4在治疗后4周、治疗后8周、治疗后12周与治疗前相比均有统计学意义(P<0.05)，红细胞沉降率P值依次为0.000、0.000、0.000，C3P值依次为0.001、0.003、0.004，C4P值依次为0.001、0.021、0.034。

2.5不良反应：见表7、表8。治疗过程中均未出现输液反应和严重不良反应，8例患者的白细胞、血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮在RTX治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)，随访24～96周，无患者出现明显发热、皮疹、脱发等不良反应，且无呼吸系统、循环系统、泌尿系统等感染的发生。

表4 治疗前后淋巴细胞免疫分型改善绝对值变化

表5 治疗前后其他指标改善绝对值变化

表6 治疗前后其他指标改善绝对值变化

表7 治疗前后血细胞改善绝对值变化

表8 治疗前后肝肾功能改善绝对值变化

3 讨论

利妥昔单抗最初开发用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，自1997年以来，已广泛用于治疗自身抗体介导的疾病[12]。最近，RTX在治疗AITP和其他自身免疫性疾病方面也显示出了良好的前景。Kneitz等人在2002年描述了RTX疗法[13]是治疗SLE和AITP的第一个成功案例。国内外对于小剂量RTX(100mg/周×4次)应用于免疫性血小板减少的报道多以个案或小规模病例报道为主。小剂量RTX(100mg/周×4次)方案最早由Provan等于2007年提出，用于11例常规治疗无效的免疫性血细胞减少患者，其中7例患者中4例达到完全有效(CR)[14]。

目前如何定义难治性血小板减少尚无共识，国内外相关研究大多参照难治性原发性ITP的定义，即：①确诊为ITP；②脾切除无效或术后复发；③需要治疗以降低临床严重出血的风险[15]。

但与原发性ITP不同的是，SLE存在多系统损害，需长期接受激素及免疫抑制剂治疗，脾切除后患者感染风险增加，因此，临床上较少患者接受脾切除，基于此，本研究中笔者选择的是经正规激素及免疫抑制剂治疗无效后的SLE继发难治性血小板减少患者。Chen等报道用小剂量 RTX治疗10例难治性SLE继发血小板减少患者，12周时60%的患者达CR[16]。B细胞清除治疗免疫性疾病是近年来的研究热点，RTX的出现为自身免疫性疾病的治疗提供了一种全新的治疗方案。RTX具有高效性及安全性的特点，其在风湿性疾病中应用有良好的前景[17]。

本研究显示患有系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少的患者在应用正规激素及免疫抑制剂治疗无效进而应用RTX治疗3周后，血小板呈明显上升趋势，多数可恢复到相对正常范围内，无严重出血倾向，总有效率达63%，且治疗后第3周、第4周与治疗前相比，血小板计数差异均有统计学意义(P<0.05)，这与以往研究结果[18]基本一致。此外，本研究发现其他实验室指标也较治疗前有所好转，且疾病活动度评分、红细胞沉降率、补体C3、补体C4差异均有统计学意义(P<0.05)，可再次证明小剂量利妥昔单抗对系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少有较显着的疗效。本研究显示在应用小剂量RTX治疗过程中，无输液反应及感染等其他严重不良反应的发生,可初步证明其安全性较稳定。

总之，笔者的研究表明小剂量RTX对SLE继发难治性血小板患者具有较好的疗效，且安全性好，为临床上SLE继发难治性血小板减少的患者提供了一种治疗手段。但本研究样本例数较少，其长期疗效及安全性还需大规模临床试验进一步验证。