周 玉，陈 芳，蒋 萌，李雪侠
(江苏大学附属徐州医院 徐州市肿瘤医院内分泌科，江苏 徐州 221004)
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症，近年来其发生率有升高趋势[1]。T2DM合并NAFLD时易导致动脉硬化等血管病变[2]，颈动脉硬化即是其常见大血管并发症之一，也是T2DM合并NAFLD患者主要致死、致残的重要原因[3]。临床研究结果表明二甲双胍可改善颈动脉内膜增厚、钙化，从而对T2DM或DM前期患者的血管具有保护作用[4]。西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，SPIKE临床试验证实西格列汀可降低T2DM患者颈动脉内中膜厚度，减缓颈动脉硬化的进程[5]，因此推测西格列汀与二甲双胍联用或可通过不同机制增强对T2DM合并NAFLD患者颈动脉硬化的治疗效果。本研究旨在观察西格列汀联合二甲双胍对T2DM并发NAFLD患者颈动脉硬化的临床治疗效果。
1 资料与方法
1.1一般资料：选取2018年7月～2020年10月本院内分泌科住院糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者240例，其中男128例，女112例，年龄39～72岁，平均(56.8±9.6)岁。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组各120例，对照组中男62例，女58例；观察组中男66例，女54例。纳入标准: ①符合世界卫生组织制定的T2DM诊断标准[6]及美国胃肠病协会等推荐的NAFLD诊断标准[7]；②近1个月未服用本研究所用药及其他降糖、降脂药；③患者已签署知情同意书。排除标准: ①其他类型糖尿病患者，如妊娠期糖尿病、继发性糖尿病、1型糖尿病等；②既往有长期饮酒史患者；③伴恶性肿瘤者；④严重心、肝、肾功能不全者；⑤药物过敏者。本研究已征得患者知情同意，并经本院医学伦理委员会同意。
1.2治疗方法: 所有患者接受糖尿病饮食、运动治疗，对照组口服盐酸二甲双胍缓释片(悦康药业集团股份有限公司)治疗，起始剂量0.2 g/次，3次/d，耐受后增至0.5 g/次，进餐时服用。观察组患者在服用盐酸二甲双胍基础上加服西格列汀片(杭州默沙东制药有限公司)，100 mg/次，1次/d。两组患者疗程均为24 w。
1.3观察指标： ①一般指标检测：两组患者分别在治疗前和治疗24 w后于清晨空腹时测量身高、体重、腰围、血压等指标。②血液实验室指标检测：两组患者分别在治疗前和治疗24 w后于清晨抽取静脉血，采用糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)；全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等；利用人ELISA试剂盒检测血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)及正五聚蛋白3(PTX3)。 ③血管超声检查：两组患者分别在治疗前及治疗24 w后采用Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪检查颈总动脉远端和分叉处、颈内动脉起始部以及颈外动脉。在颈总动脉距分叉处近端约2 cm处测量颈总动脉内径、颈内、颈外动脉内径，分别记录颈动脉内膜中层厚度 (IMT)。颈动脉斑块定义：管腔内-中膜局部隆起增厚，向管腔内突出，内膜中层厚度≥1.3mm，但未造成管腔闭塞。将各斑块厚度相加，最终双侧颈动脉斑块厚度总和为Crouse积分[8]。等级积分标准为：无斑块记0分；1处斑块且斑块厚度≤2.0 mm计为1分；2处斑块但厚度均<2.0 mm或1处斑块但厚度>2.0 mm计为2分；2处斑块仅1处斑块厚度>2.0 mm计为3分；2处以上斑块且厚度>2.0 mm计为4分[9]。
2 结果
2.1两组治疗前、治疗后血糖水平比较：治疗前两组血糖(HbA1c、FPG、2 hPG)相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组患者FPG水平较治疗前显着降低，观察组患者血糖HbA1c、FPG、2 hPG均较治疗前降低，且低于对照组治疗后的水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组治疗前、治疗后血糖水平比较
2.2两组治疗前、治疗后血脂水平比较：治疗前两组患者血脂TC、TG、 HDL-C、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，对照组患者TC、TG、LDL-C水平较治疗前显着降低，观察组TC、TG、LDL-C较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，且TC、TG、LDL-C水平较对照组下降更显着，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组治疗前、治疗后血脂水平比较
2.3两组治疗前、治疗后颈动脉内膜及硬化斑块指标比较：治疗前两组IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分指标相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组右IMT及斑块面积较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分均较治疗前降低，且右IMT、斑块面积、斑块个数、Crouse积分及等级积分低于对照组治疗后水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3、表4。
表3 两组治疗前、治疗后颈动脉内膜厚度比较
表4 两组治疗前、治疗后颈动脉硬化斑块指标比较
2.4两组治疗前、治疗后炎性因子水平比较：治疗前两组hs-CRP、TNF-α、PTX3水平相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组hs-CRP、TNF-α水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组hs-CRP、TNF-α、PTX3水平较治疗前也降低，且hs-CRP、TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。
表5 两组治疗前、治疗后血浆炎性因子水平比较
3 讨论
颈动脉硬化是T2DM心脑血管常见并发症之一，其病理改变主要是糖尿病时血糖血脂升高，颈动脉血流发生变化，动脉内膜增厚并逐渐出现脂质沉积等粥样改变，最终导致动脉管壁硬化。T2DM合并NAFLD时患者心血管疾病风险增加，并且颈动脉斑块的发生率也显着增加[10]。二甲双胍是治疗糖尿病的一线用药，除了降糖及产生心血管效果外，还可以改善血脂水平。西格列汀可抑制胰高血糖素样肽1(GLP-1)等肠促胰岛素的降解，从而增加了这些活性肠促胰岛素的浓度，这些肠促胰岛素除了能调节血糖外，还具有抗动脉硬化的作用[11]。试验及临床均研究发现DPP-4抑制剂可抑制泡沫细胞形成并改善动脉硬化，具有抗炎和抗动脉硬化的作用[12-13]。
与常用降糖药物(如胰岛素类、磺酰脲类、格列萘类、α-糖苷酶抑制剂)相比，西格列汀具有更强的降糖效果，且不增加患者体重及低血糖事件，更重要的是西格列汀可降低颈动脉内膜中层厚度，尤其是左颈动脉[5]。IMT增厚是早期动脉粥样硬化的标志，也是评估心脑血管事件发生发展的重要指标[14]，Crouse 积分可定量反映颈动脉病变的严重程度，是预测冠脉病变严重程度的指标[15]。研究发现，与单独应用二甲双胍相比，西格列汀联合二甲双胍在有效降低空腹血糖和餐后血糖的同时，还减少了颈动脉斑块面积及数量，并降低了IMT厚度，这与SPIKE试验结果基本一致。但本研究结果表明，T2DM合并NAFLD患者右颈动脉平均IMT比左颈动脉IMT要大，西格列汀联合二甲双胍治疗24 w后，右颈动脉平均IMT降低幅度比左颈动脉的大，推测这可能与研究对象、治疗时长及联合用药的不同等有关。
多种因素促进了颈动脉粥样硬化斑块的形成，其中血脂代谢紊乱和炎性反应等起了重要作用[16]。二甲双胍可以改善血脂水平，本研究发现T2DM合并NAFLD患者给予二甲双胍治疗24 w后，血TG、TC及LDL-C水平均较治疗前显着下降，且TG水平降低比对照组更为明显，且HDL-C水平较治疗前升高，提示西格列汀具有调节血脂的作用，与二甲双胍联合时，二者能通过不同的机制发挥协同降脂作用，改善患者的脂代谢异常。炎性反应是动脉粥样硬化的重要机制之一，许多炎性因子参与了动脉粥样硬化的发生发展，如hs-CRP、TNF-α等[17]。本研究发现，西格列汀联合二甲双胍可显着降低T2DM合并NAFLD患者血中hs-CRP及TNF-α水平，另外患者血中PTX3也明显降低，作为一种急性期反应蛋白，PTX3也是影响颈动脉粥样硬化的重要炎性因子，可直接且准确地反映血管炎性反应状态，故本结果提示西格列汀联合二甲双胍可减轻患者体内的炎性反应，对颈动脉粥样硬化斑块的形成可能具有一定的抑制作用。
综上所述，西格列汀联合二甲双胍可有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖，调节血脂，减轻炎性反应，减少颈动脉IMT，缩小颈动脉硬化斑块。
