自身免疫性心肌炎的研究进展

李彦军,韩宜儒,肖冰帅,高 歌,田晋杨,杨向鑫,王宇星,张年萍

(1.山西大同大学医学院免疫学研究所,山西 大同 037009;2.山东大学基础医学院医学遗传学系,山东 济南 250012)

心肌炎是由感染性或非感染性病因引起的心肌局限性或弥散性的炎性反应［1-2］。近年来心肌炎发病率呈直线上升趋势,在我国每10万人口中约有10～22人患病,每年的新发病人数约为180万例,令人叹为观止。在青少年和儿童中,心肌炎的发病人数更是与日俱增,其在心脏疾病病例中占比高达12%,被认为是青年人心脏性猝死的首要原因［3］。病毒是心肌炎最常见的病原体［4］,尤其是肠道病毒属的柯萨奇病毒［5-6］,且病毒性心肌炎在男性青少年和成年患者中占据主导地位［7］,这表明病毒相关性心脏病可能与性别以及年龄有关［8］。心肌炎根据病因可以分为病毒性心肌炎、细菌性心肌炎、寄生虫性心肌炎、孤立性心肌炎以及免疫反应性心肌炎五大类［9］。由于目前研究病毒性心肌炎研究较多,而自身免疫反应也是造成心肌损伤的重要发病机制,但目前对该机制的特征及其病理生理原因认识较为局限。本文对自身免疫性心肌炎的研究现状进行综述。

1 心肌炎发病机制

Th17主要分泌白细胞介素(IL)-17,研究认为Th17与一些自身免疫疾病密切相关［10］,因此探索Th17细胞分泌的效应因子有助于认识自身免疫性心肌炎发病机制。IL-17是一种重要的促炎因子,与多种自身免疫疾病有着密不可分的关系,发挥着防御及调控作用［11］。研究发现Th17与一些自身免疫疾病和机体抗胞外菌感染有着密切的关联,并且发现Th17细胞的分化主要依赖特定的细胞因子作用,Th17可以分泌IL-17A/F和IL-22、IL-2等,有利于自身免疫性疾病生物学治疗靶点的发现［12］。还有团队发现Th17可以被IL-23所诱导产生,参与肺支原体的清除并介导免疫应答［13］。研究中还指出清肺通络方、阿奇霉素［14］、穿心莲内酯磺化物(ADS)以及连花清瘟颗粒可以减缓炎性反应［15］,其机制是通过调节IL-17、IL-6、TGF-β1和RORγt上游启动因子,同时调节NF-κB p65下游活化因子来实现。与上述学者有相似之处的是徐辰等［16］研究人员发现炙甘草汤可以降低Th1和Th17细胞比例,从而抑制与心肌有关的细胞因子分泌来减少炎性反应细胞的浸润。还有学者利用不同阶段的实验性自身免疫性心肌炎小鼠(EAM)分析心脏免疫细胞的差异,得出巨噬细胞簇2和Th17的激活对心肌炎有促进作用。研究发现Hif1a抑制剂可减轻EAM模型的炎性反应细胞浸润,为临床的治疗提供了潜在的靶点［17］。以上均说明Th17细胞与心肌炎性反应有着密不可分的关联,所以未来的研究可以从Th17着手。

IL-1家族在炎性反应及自身免疫性疾病中发挥着重要的调节作用,其中包括IL-1和IL-37等。IL-1主要由活化的单核巨噬细胞产生,受体IL-1R几乎存在于所有有核细胞表面,吸引中性粒细胞,引起炎性因子释放。IL-1在免疫调节中协同刺激APC和T细胞激活成为形成炎性的主要因子。国外学者构建了两种心肌炎小鼠模型,柯萨奇病毒B3感染和心肌肌球蛋白免疫两种形式的心肌炎都发生在相同的遗传易感菌株中。小鼠患心肌炎后IL-1或TNF增加,使用IL-1拮抗剂可以阻碍小鼠心肌炎的发生。以上这些都有利于探索人类心肌炎或扩张型心肌病相关的一系列问题［18］。IL-1家族中的IL-37是另一个不可忽视的细胞因子,其不仅可以调节先天性免疫和获得性免疫,还可以调节免疫衰老等相关进程,在自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症等病症中具有广泛的保护作用。孙琳［19］得出IL-37可以通过p38 MAPK信号通路来缓解病毒性心肌细胞的凋亡,减轻炎性反应的浸润［19］。

此外,炎性反应因子IL-19也与自身免疫性心肌炎有关。常贺等［20］通过探讨IL-19在EAM急慢性期各时间节点的表达特征,发现IL-19参与EAM的发病进程,同时IL-19在EAM急性期炎性反应的过程中发挥重要作用。心肌炎性反应可以促使心肌细胞中β2-AR的表达,从而使NLRP3激活并上调Caspase-1表达,导致IL-18激活,增加细胞趋化因子(MCP-1)和黏附分子(ICAM-1)的分泌,促使心肌炎发生［21］。有研究证实ETBR的过表达能够调控ICAM-1等与自身免疫性心肌炎有关的T淋巴细胞归巢相关分子,揭示了在自身免疫性心肌炎中的一个重要机制,ETBR的过表达可以减缓自身免疫性心肌炎的症状［22］。还有学者认为RIP1/RIP3/MLK可以介导坏死性凋亡途径,进一步将Nec1开发为炎性心肌炎的潜在治疗靶点［23］。

除上述重要的炎性反应因子以外,还有其他有关的机制通路为研究者们所探讨。丙酮酸乙酯(EP)具有抗炎和免疫调节特点,研究者通过实验利用EP治疗EAM,发现EP治疗减少了免疫细胞向心脏的浸润。观察到肌球蛋白-α再刺激免疫细胞,产生的IL-17和IFN-γ减少,为自身免疫性心肌炎的治疗提供了有利的方向［24］。有学者研究发现凝血酶原(Fgl2)基因高表达会恶化EAM心功能,同时提高EAM心肌细胞相关炎性反应因子水平,使免疫应答反应向免疫损伤进行［25］。

2 心肌炎诊断方法

目前有关心肌炎的诊断方法主要是心内膜心肌活检(EMB)和心脏核磁共振(CRM),除此之外,还有新型方法例如侵入性心内膜心肌活检等［26］。EMB是检测心肌炎发病情况及诊断心肌炎的主要方法,CRM可诊断症状较轻且易于治疗的患者。EMB主要利用心肌组织炎性反应浸润度进行识别,利用分子生物学和免疫组化研究得出最有可能的病因,同时进行组织学亚型分类［27］。EMB作为一种及其重要检测自身免疫性心肌炎的方法,可将不同的患者按照病情进行分类,分阶段检测出患者病情。EMB主要在儿童心肌疾病的诊断中应用较广泛,诊断较为安全,并发症较少［28-29］。虽然EMB诊断具有极高准确性,但是限制其最大的因素是采样有误导致的假阴性结果。新型免疫性心肌炎标志物联合检测系统主要包括流式微球检测单元、捕获微球单元、计算存储单元等部分,其独特之处是将流式细胞术与微球相结合从而检测出IL-6、TNF-α、MCP-1等指标,实时监测心肌炎患者各个阶段的病情状况［30］。

CMR具有无辐射、成像清晰的主要特点,是一种无创性诊断心肌病变的方法,对心肌炎的评估提供了高分辨率图像和极大的视野,在心肌炎的管理和诊断方面发挥着极大的作用,如今已经发展成为评估急性心肌炎无创性成像的首选［31-32］。CMR能在一次检查中综合地评估出心脏的形态结构、收缩及舒张功能、心肌活性、组织表征等［33］。最近Chamsi-Pasha等［30］在不同患者人群中,利用CMR评估心脏舒张功能,通过实验测出左心室舒张功能指数、心肌标记、传输/PV流速及心肌应变成像等进行研究。通过一系列对左心房功能和T1的映射研究揭示了CMR可以为射血分数保留的心衰(HFpEF)的诊断提供一定的参考价值。CMR诊断的准确性与症状持续时间和组织病理特征相关。CMR在表现为急性心力衰竭伴随着心脏传导阻滞、休克或症状性室性心动过速(VT)的心肌炎患者,或是血流动力学不稳定时,CMR方法就不再处于优势地位,此时建议采用EMB的方法来进行诊断。

在临床实践中,心肌炎的诊断仍然是一个极具困难的问题,虽然EMB是诊断心肌炎的首选,但由于其具有入侵性使得在操作上有一定的风险,所以并不是万全之策［34］。CMR尽管是非入侵性的,但也有改善的空间,在实际的运用中还与期望值有差距。在未来仍需探索新的方法,探索更好的CMR采集协议,来区分心肌炎水肿、炎性反应及纤维化阶段并进行临床指导管理。

3 自身免疫性心肌炎治疗的现状

3.1中医治疗现状:随着近年来自身免疫性心肌炎发病率不断上升,中医研究者发现炙甘草汤、丹参酮、八仙花多糖、三七总皂等中药材在该病症的治疗上有较为明显的效果。

炙甘草汤可显着抑制脾脏Th1细胞和Th7细胞活化及心肌相关细胞因子的分泌,通过减少炎性反应细胞浸润降低体内的免疫反应,达到治疗自身免疫性心肌炎的效果［16］。丹参酮ⅡA可通过降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平,抑制心肌细胞凋亡及JAK/STAT信号通路保护心肌组织,调节自身免疫性心肌炎［35］。除此之外,八仙花多糖通过改善心肌组织病变和炎性浸润程度来治疗自身免疫性心肌炎。三七总皂苷可以通过调节Bcl-2/Bax/Caspase-3信号通路中凋亡相关蛋白的表达,减轻心肌炎性反应病理变化,抑制细胞凋亡治疗自身免疫性心肌炎［36］。

3.2西医治疗现状:一氧化氮合酶抑制剂、瑞舒伐他汀、免疫蛋白体抑制剂、硫氧还蛋白(TRX-1)、雷帕霉素、儿茶酸、奥美沙坦、促红细胞生成素(EPO)减少IL-17及MDSCs的产生的药物等,均对自身免疫性心肌炎的治疗有显着效果。

瑞舒伐他汀能够抑制EAM炎性反应细胞因子TNF-α和IL-6的表达,从而抑制EAM心肌细胞肥大和心肌间质胶原沉积而治疗自身免疫性心肌炎［37］。一氧化氮合酶抑制剂可抑制iNOS活性,减少NO产生(NO会促进心肌细胞凋亡和自身免疫性心肌炎进程),降低对心肌的损伤程度,进而治疗自身免疫性心肌炎［38］。国外学者Bockstahler等［39］研究指出免疫蛋白酶体抑制剂可以减轻与自身免疫相关的心肌细胞纤维化病理特征,主要的机制是降低促炎和趋化细胞因子的表达,进而对自身免疫性心肌炎起到一定的治疗效果。此外,TRX-1能通过抑制趋化因子表达和白细胞趋化反应而缓解自身免疫性心肌炎;雷帕霉素与儿茶酸可改善心肌炎细胞浸润及心肌纤维化［40］,奥美沙坦可抑制炎性反应及细胞毒性心肌损伤,EPO通过改善心肌炎症和心肌细胞凋亡调节自身免疫性心肌炎［41］。还有研究表明清除MDSCs后可以缓解自身免疫性心肌炎的炎性反应和心功能损伤,从而缓解自身免疫性心肌炎,对心脏起到了保护的作用［42］。

4 展望

在医学界乃至整个国际形势下,自身免疫性心肌炎的发病率还呈现上升趋势,其危害力不容小觑。心肌炎出现的原因也随之呈现多样化,临床上想要治疗这些病症就需要了解其本质,所以研究心肌炎发病机制就显得尤为重要。尽管过去的数年里与心肌炎有关研究取得了极大的进展,但是其后遗症及预后仍是需要重视的地方。此外,除了心肌炎的发病之外,几种病因合并成为一个共同的致病因素使研究趋于复杂化和阶段化。在相关研究之外,一些高端的检测诊断仪器也是必不可少的,包含有关疾病的管理指南的先进诊断工具都是必不可少的。对一个病症的诊治并不是单一的,心肌炎的诊断将病理学、免疫学以及临床的具体表征相融合,这也说明临床医生、病理学家和免疫学家之间的合作是必不可少的。

不可否认的是,国内外目前对自身免疫性心肌炎病症的认识还存在着一定的差距。从前面谈及各研究者相关的研究中,可以得出想要深入的研究有关心肌炎新的治疗靶点就需要建立恰当的生物模型,进行实验探究,并利用合适的检测技术如CMR,EMB等,根据生物检测指标例如心脏射血分数、心脏质量指数、流式细胞术检测或者HE染色等证实假设,得出结论。许多问题亟待解决,例如对患有慢性炎性心肌病和持续低度炎性反应的患者目前的成像方法的价值较低,对于病毒检测的方法仍需不断地改进,因为对心脏样本中病毒基因组检测的准确性较低。在涉及有关心肌炎的特定免疫细胞亚型(如Th-37、Th-17细胞以及促炎和抗炎单核细胞和巨噬细胞亚群)可以进行更加深入的研究。对监测标志物的研究也有着十分广泛的提升空间。