黄小青等

摘要：目的 观察恩度联合TACE序贯微波消融治疗原发性肝癌的临床疗效。方法 2011年10月～2014年2月总共40例原发性肝癌患者入组，随机分为恩度联合TACE序贯微波消融治疗组及TACE序贯微波消融对照组。比较两组患者肿瘤治疗至进展时间（TTP）、临床获益率、生活质量（QOL）、治疗前后外周血血管内皮生长因子（VEGF）水平变化。结果 治疗组患者TTP延长、14d后治疗组外周血VEGF水平与对照组比较下降明显，均有统计学意义。治疗组临床获益率83.33%，对照组为77.27%，治疗组临床获益率稍优于对照组，但没有统计学意义，QOL两组患者均有改善，无明显统计学意义。结论 恩度联合TACE序贯微波消融治疗原发性肝癌能够有效改善患者临床疗效。

关键词：恩度TACE微波消融；原发性肝癌；TTP临床获益率；QOLVEGF

肝癌因其恶性程度致病情进展快，治疗难度大，疗效差。目前的传统手术治疗，放化疗，以及介入治疗已经到了一个瓶颈的时期，如何寻找新的突破点是目前的一个研究热点。其中，肿瘤新生血管因素已经被日益重视起来。在TACE及微波消融治疗过程中及治疗后加入抗血管生成治疗药物--恩度（重组人血管内皮抑素），有可能使得治疗更为有效。我们从2011年10月以来，采用恩度联合TACE序贯微波消融治疗原发性肝癌，取得一定的临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择于2011年10月～2014年2月我科住院治疗的总共40例临床或病理确诊原发性肝癌患者。男28例，女12例；年龄31～75岁。肝功能Child分级：A级22例，B级18例；随机将40例患者分为治疗组（18例）和对照组（22例），两组病例资料的分期、性别、年龄、身体状况评分、肝功Child分级等均无统计学意义（P>0.05），均进行2个周期以上介入治疗。

1.2纳入标准 ①临床或病理确诊的原发性肝癌（HCC）的患者；②经CT或MRI检查，HCC为结节型或巨块型，病灶的双径可测量；③年龄18～75岁，身体状况评分ECOG 0～2，预计生存期≥3个月；④受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肾功能及心脏功能基本正常者。

1.3方法

1.3.1对照组（TACE序贯微波消融） 将导管超选至肿瘤的供血动脉，给予超液态碘化油（用量ml：肿瘤横径cm×1.5）+中药鸦胆子油乳30ml。进行TACE治疗，每28d为1个周期。

1.3.2治疗组（恩度联合TACE序贯微波消融） 将导管超选至肿瘤的供血动脉，给予超液态碘化油（用量ml：肿瘤横径cm×1.5）+中药鸦胆子油乳30ml+恩度注射液15mg（烟台麦得津生物工程股份有限公司）进行TACE治疗，在TACE治疗后第2～14d静滴恩度注射液15mg/次，1次/d，每28d为1个周期。

1.3.3微波消融治疗 两组均予TACE后7d肝功能好转后序贯予以肝癌微波消融。辐射功率50～60W，时间300～800s。对于直径≤2.0cm的结节，采用单针一次原位灭活；直径2.0～4.0cm的结节，采用双针一次原位灭活；大于4.0cm的结节多针多次灭活[1]。

1.4随访与观察 ①生活质量评分（QOL）；②肝脏增强CT检查：多层螺旋CT扫描评价病灶大小，临床获益率：CR+PR+SD/总例数×100%；③检测外周血VEGF水平；④肿瘤治疗至进展时间（TTP）：自判定临床获益之日开始，每1个月定期随访1次，每2个月复诊1次，以观察有效或稳定患者的TTP。

1.5统计学方法 采用SPSS18.0软件包分析处理。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1生活质量评分（QOL） 根据万崇华[2]等制订的肝癌患者生活质量测定量表，2个周期治疗前后评价，该量表包括4个领域共22个条目，即躯体功能和心理功能各6个条目，症状/副作用和社会功能各5个条目。分值越高说明患者的功能状态越好，生活质量越高。两组患者经治疗后均较治疗前明显改善（P<0.001），而两组间治疗后QOL均有改善，但两组间差别无明显统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2临床获益率 近期客观疗效判断依据实体瘤疗效评价标准（RECIST），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。于介入前及2个周期介入治疗后多层螺旋CT扫描评价病灶大小，按临床获益率计算：CR+PR+SD/总例数×100%。治疗组临床获益率稍优于对照组，但没有统计学意义（χ2=0.006，P=0.937），见表2。

2.3外周血VEGF水平 外周血VEGF浓度的检测采用双抗夹心ELISA法，每个周期治疗前和恩度开始治疗后7d、14d检测。两组患者术前VEGF浓度差异无统计学意义（t=0.928，P=0.359），术后7d均有明显升高，两组间差异无统计学意义（t=0.459，P=0.649），术后14d检测，两组浓度均明显下降（P<0.001），治疗组14d后外周血VEGF水平与对照组比较下降明显，有统计学意义（t=2.096，P=0.043），见表3。

2.4肿瘤治疗至进展时间（TTP） 采用Kaplan-Meier生存分析，对照组TTP约为28w，治疗组约为34w，两组TTP比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

我们既往采用中药鸦胆子油肝动脉灌注+超液化碘油栓塞治疗（中药TACE治疗）疗效与化疗药物灌注+栓塞治疗疗效相当，但肝功能损害明显减轻，患者生存质量得到有效改善[3]。微波消融（PMCT）治疗肿瘤成熟于20世纪90年代初，日本学者Seki等开创了超声引导下微波消融治疗肝癌的临床应用[4]。我们采取TACE序贯微波消融（PMCT）联合治疗，充分发挥各自的优点，最大程度增加治疗效果。本课题两组患者生存质量较治疗前均有改善，但组间比较无明显统计学意义，可能与两组均采取中药灌注+栓塞治疗，微波消融相对局限，正常肝脏得到有效保护，肝功能损伤相对恢复较快有关。

TACE序贯微波消融治疗疗效确切，但治疗过程中及治疗后复发、转移影响其疗效的进一步提高。新生血管的形成及VEGF的表达对栓塞后侧支循环的建立、残癌组织血供重建起到了重要的作用[5]。TACE及PMCT在破坏肿瘤血管的同时也可能上调VEGF，从而促进新生肿瘤血管形成，进而引起残存肿瘤进展、转移、甚至新瘤灶的生成。阻断VEGF介导的术后血管新生，很可能是优化疗效的有效手段。Folkman博士1971年在新英格兰医学杂志上首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念[6]。血管内皮抑素通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达发挥抗血管生成作用[7]。杜国芳[8]等证实：接种肿瘤当日开始给药能体现恩度抗肿瘤作用；而接种肿瘤前和肿瘤开始生长后给药不能体现恩度抗肿瘤效果。据此我们选择TACE当日即使用恩度注射液15mg动脉灌注，TACE治疗后第2～14d静滴恩度注射液15mg Qd，每个周期治疗前和介入开始治疗后（即恩度治疗后）7d、14d检测外周血VEGF的表达，两组患者治疗后7d左右VEGF表达水平最高，在14d后明显下降，随着恩度治疗时间延长，恩度治疗组在治疗后14d外周血VEGF水平与对照组比较下降尤其明显，有统计学意义。

目前，国外有原发性肝癌化疗联合抗血管生成治疗药物取得公认进展的相关报道。国内也有应用恩度肝动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌近期疗效提升[9]，但单次动脉灌注剂量有限，疗效相应有限。我们在TACE序贯微波消融治疗过程中及治疗后加入抗血管生成治疗药物--恩度并足量静脉输注，通过本研究我们观察到治疗组临床获益率为83.33%，而对照组为77.27%，治疗组较对照组临床获益率有提高，但没有统计学意义，考虑样本量少有关，仍需增加样本量进一步验证结果。对照组肿瘤治疗至进展时间约为28w，治疗组约为34w，两组TTP比较，差异有统计学意义。恩度联合TACE序贯微波消融治疗原发性肝癌能够有效改善患者临床疗效，值得我们在临床中进一步推广使用，并通过观察样本量的增加，更加客观准确的评估其远期疗效。

参考文献：

[1]梁萍，董宝玮.肝癌微波消融治疗合理选择与评价[J].中国实用外科杂志，2008，28（8）：615-617.

[2]万崇华，方积乾，张灿珍，等.肝癌患者生存质量测定量表的制定与考评[J].中国行为医学杂志，1998，（7）3：170-173.

[3]黄小青，田华琴，梁贵文，等.原发性中晚期肝癌中医综合治疗疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复，2009，16（1）：57-60.

[4]Sekit， Wakabayashim， Nakagawat，et al.Ultrasomically guided percutaneous microwave coagulation theraphy for small hepatocelluar carcimoma[J].Cancer，1994，74（3）：817.

[5]李欣，冯敢生，郑传胜，等.肝动脉化疗栓塞对肿瘤血管生成影响的实验研究[J].中华放射学杂志，2002，36（8）：689-693.

[6]Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent[J].Natl Cancer Inst，1990，82（4）：4-6.

[7]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol，2002，29（6 suppl 16）：15-18.

[8]杜国芳，王丽红，裴毅.重组人血管内皮抑制素抗小鼠肝癌H22作用机制探讨[J].中国医学创新，2013，10（2）：14-15.

[9]齐秀恒，武振明，刘琪，等.恩度肝动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察[J].中国肿瘤临床，2008，35（1）：5-7.编辑/成森