屈欣然
摘 要：目前新辅助化疗作为局部进展期乳腺癌的标准治疗方式之一，临床应用愈加广泛，如何及时、有效并准确地评价其化疗疗效至关重要。近年来多种成像方法均可以显示肿块化疗前后的变化情况，但有局限性，DCE-MRI在评估新辅助化疗疗效、检测残余病灶、指导保乳手术、预测患者预后中无可代替，本文旨在DCE-MRI定量及半定量评价指标对乳腺癌新辅助化疗的临床指导价值进行综述。
关键词：局部进展期乳腺癌；新辅助化疗；DCE-MRI；定量参数；半定量参数
中图分类号：R737.9 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.012
文章编号：1006-1959（2018）04-0034-04
Abstract：Nowadays，neoadjuvant chemotherapy is one of the standard treatments for locally advanced breast cancer.The clinical application of neoadjuvant chemotherapy is more and more extensive.How to evaluate its curative effect in a timely，effective and accurate manner is of crucial importance.In recent years，a variety of imaging methods can show the changes before and after mass chemotherapy，but there are limitations，DCE-MRI in assessing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy，detection of residual lesions， breast-conserving surgery guidance，predict the prognosis of patients is irreplaceable.The clinical value of DCE-MRI quantitative and semi-quantitative evaluation of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer is reviewed.
Key words：Locally advanced breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy；DCE-MRI；Quantitative parameters；Semi-quantitative parameter
我国乳腺癌近年来以2%～7%的速度递增，发病率已位列女性恶性肿瘤的首位，极大程度地影响着女性群体的健康[1]。其中局部进展期乳腺癌（locally advanced breast cancer， LABC）包含Ⅲ期患者，原发肿瘤T0～3期，同侧锁骨上、下区或内乳淋巴结转移（ N2或 N3） ，肿瘤侵犯胸壁或皮肤（T4） ，无论淋巴结有无转移[2]。而新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy， NAC）目前作为局部进展期乳腺癌患者术前的标准治疗方式，可有效地缩小原发肿瘤体积，降低乳腺癌分期，增加保乳手术的可能性而不增加局部复发率[3-4]，减少腋窝淋巴结阳性率[5]，并可能通过清除微小转移灶而提高患者的总整体生存率。但若化疗过度 ，不但给患者身体和心理带来额外的痛苦，医疗负担也会加重，因此，及时、有效的评估化疗疗效至关重要。在诸多影像学检查中MRI以其较高的软组织分辨率、无辐射等优势，作为评估乳癌新辅助化疗疗效的最有前景的影像方法，而在MRI中，动态增强最为有潜力，本文着重于探讨动态增强磁共振在局部进展期乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用研究。
1 DCE-MRI评估乳腺癌的病理学基础
DCE-MRI 除能直观提供肿瘤形态大小的改变，还能反映肿瘤内部微血管的血流动力改变。其分析方法有两种： ①通过分析时间-信号曲线以及在其基础上测量诸参数的半定量法；②监测药物在肿瘤组织中对比增强变化的定量法。化疗药物的作用又分为两种：①破坏已生成的肿瘤血管。②抑制新血管的发生发展。若化疗药物通过循环进入肿瘤可以造成小血管炎症，从而改变其通透性，并且炎性刺激可以导致脉管内膜增厚，使血管腔变窄或阻塞，小动脉痉挛，甚至在坏死灶的血管内出现血栓。因而，化疗所致的肿瘤血管改变将会使造影剂在病灶局部浓集和渗出，导致肿瘤血管内外对比剂浓度及其所占间隙比发生动态变化。此外，肿瘤毛细血管结构的变异，特别是动静脉短路，可以改变肿瘤局部的血供情况。以上均是DCE-MRI 可以量化评价肿瘤的微循环状态和血流灌注情况的病理学根基。
2 DCE-MRI半定量参数评价NAC疗效
半定量分析是分别于化疗前后在时间-信号强度曲线 （time-signal intensity curve，TIC）类型基础上测定相关的半定量参数来评估其疗效，因为TIC 可反映组织微血管分布和血管通透性。 Kuhl等[6]将曲线划分为3型：Ⅰ型为流入型，增强后信号强度持续上升趋势；Ⅱ型为平台型，增强后早期信号快速上升达到峰值后保持恒定不变，信号变化不超过5%；Ⅲ型为流出型，增强后早期信号快速上升，到峰值后逐渐下降，出现“流空”现象。TIC上升段代表了病灶对顺磁性对比剂的摄取期，值点代表摄取与排泄的平衡点，降段代表排泄期。以下血流动力学半定量参数分别量化此三段的强化过程[7]：其中，早期强化参数包括：①首过强化率；②首过强化速率；③ 早期强化率；④早期强化速率。峰值参数包括：①最大强化率 ②最大强化速率；③最大强化斜率；④ 达峰时间，TIC最高点的时间。流出参数包括：①最大排泄率；② 最大排泄速率。对化疗有反应的肿瘤，化疗后肿块的达峰时间较化疗前延长，TIC右移，强化峰值百分数（PPE）下降。Rosen 等[8]的研究显示，化疗前平均PPE 为 113% ，化疗后为 56% ，平均下降 40% 。Londer等[9]的研究表明，有反应的肿瘤的强化峰值（PE）由化疗前的（137.4%±42.7%）降至化疗后的（76.3%±63.3%），且峰值时间由治疗前的 3 min 延迟至 4～5 min 出现。这是由于常规使用的化疗药物具有细胞毒性和抗血管性，可大量杀伤肿瘤细胞，抑制细胞发生有丝分裂，引起内皮细胞发生凋亡，从而阻止、并减少肿瘤血管的发生发展。Uematsu等[10]研究表明，乳腺癌新辅助化疗后，对化疗药物敏感性的反应不同，TIC 表现不同，敏感病灶的 TIC 呈流出型，而耐药病灶的 TIC 则无固定曲线类型。Loo 等[11]运用多种因素联合分析，发现54 例肿瘤病灶中有 13 例病灶的 TIC 由原来的平台型或流出型转变成流入型，其中有 9 例病灶的曲线表明可达到完全性病理缓解。这说明乳腺癌新辅助化疗后由于化疗药物起效而引起肿瘤血流动力学改变，动态对比增强的强化速度减低，信号强化幅度下降， TIC 向良性曲线方向发展，同时也可逆向推理，TIC可在一定程度上反应肿瘤对化疗药物的敏感性，从而可以在某种程度上结合形态学及其他参数变化指导临床用药。诸多国内外研究表明，磁共振半定量参数在乳腺癌新辅助化疗疗效的评价中发挥重要作用，其价值亦是有目共睹，但它们仅表示对比剂经血管进入血管外细胞外间隙的程度及速率，不能定量反映病灶内对比剂浓度变化，因此不能准确反映肿瘤的生物学特性[12]。而定量动态增强则是从血流动力学水平评估肿瘤新生血管对于NAC的反应情况，使评价更为客观、准确。
3 DCE-MRI定量参数分析NAC疗效
动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）基于快速T1WI，行多动态增强扫描，获取感兴趣区时间-信号强度曲线，通过药代动力学模型分析，得到反映组织灌注及血管渗透性的定量参数[13]。目前可选择的模型有Tofts模型、Patlak模型、Reference模型及Exchange模型等，由于模型的选择不同，所得分析参数有所差异，所以合适的药代动力学模型至关重要，目前国际上对此并没有统一、标准的规定，其中应用最广泛的是Tofts模型，它是通过测定血管内外对比剂的时间-浓度曲线，以肿瘤供血动脉作为输入动脉，据非线性最小二乘积算法（non-linear least square method，LS）原理获得各定量参数：①容量转移常数（volume transfer constant，Ktrans）：指造影剂从血管内扩散到血管外的速度常数，单位是min-1。②速率常数（rate constant，Kep）：指组织间造影剂经扩散重新回到血管内的速度常数，单位为min-1。③血管外细胞外间隙容积比（Ve）：指血管外细胞外间隙占整个体素的容积比。
乳腺癌癌灶的生长与浸润往往是基于丰富的血供，而新辅助化疗药物对于乳腺癌病灶的血供与灌注具有显着的阻断、破坏作用，使肿瘤病灶通过对化疗药物的吸收达到阻断病灶局部的血供、破坏毛细血管通透性的作用，从而导致相应的反应肿瘤血流动力学的DCE-MRI定量参数发生变化。正常毛细血管内皮细胞连接紧密，基底膜完整，恶性肿瘤新生毛细血管壁薄、形态欠规则，内皮细胞连接松散，从而导致血管通透性增加，而新辅助化疗药物可以阻断、甚至破坏其通透性，理论上化疗前后Ktrans、Kep降低，而Ve升高。其中Ve 的水平越高，表示肿瘤的化疗效果越高，患者的预后则越理想。Tudorica等[14]比较了化疗一个周期后定量 DCE-MRI参数 （ Ktrans、Kep、Ve） 与形态学指标 （ 肿瘤体积与最大径）评价病理完全缓解方面的价值，发现定量DCE-MRI参数能够早期预测疗效，诊断效能明显优于肿瘤体积与最大径。Ah-See 等[15]发现化疗 2 个周期后患者的 Ktrans，Kep明显减低， Ktrans对于疗效评估效能最佳，而病变直径并没有显着变化。结合其他学者[16，17]的研究结果可以得出结论：定量动态参数的变化和NAC化疗疗效之间有非常好的相关性，并且能较形态学更早、更敏感地反应肿瘤对化疗药物的反应性，为下一步临床治疗方案的合理选用和预后评估提供血流动力学依据。李瑞敏等[18]的24例研究中，发现治疗有效组（17例）Ktrans、Kep在第2个疗程后及化疗结束时均明显降低，无效组（7例）Ktrans、Kep值下降不明显或反而略有升高，而Ve值却变化不定，这可能与病变周围水肿有关[19]。在乳腺癌NAC有关Ve的诸多研究中，结果不尽相同，甚至有时南辕北辙 ，这可能与输入动脉的选择有关[19]。输入动脉的选择对Ktrans及Ve的测量结果有很大的影响，部分学者以胸主动脉作为输入动脉，部分则以胸廓内动脉作为校准动脉，所得结论不尽相同，最好选择病变组织的供血血管或病变周围的大血管，这样更能准确地反映病变的微循环情况。另外，诸多学者对于Ve研究结果的显着差异，可能与病灶周围水肿程度不同有关，目前关于Ve评估新辅助化疗疗效尚无明确，且对于 Ktras、Kep 的评估阈值尚未统一，这些均有待遇进一步的临床试验研究证实。
4病理分级与DCE参数的相关性
病理学检查是评价新辅助化疗效果的金标准，但因其是有创操作、可重复性差、难以确定选择时机，使得临床应用受限。而DCE-MRI通过其无创、无辐射、多参数、高软组织分辨率等优势在NAC评价中占有举足轻重的地位，磁共振动态增强参数的评价性能如何即其能否在一定程度上代表病理反应性的改变已成为关注热点，尤其是病理分级与具体参数之间的相关性需要大量研究证实。
新辅助化疗的病理缓解程度采用Miller-PayneSystem[20]分级系统评估。MP分级评判标准有5级：1级：癌细胞无改变或只有少数癌细胞有退变、坏死；2级：癌细胞退变、坏死消失的比例<30%；3级：癌细胞退变、坏死消失的比例为30%～90%；4级：癌细胞退变、坏死消失的比例>90%，只残存少数癌细胞；5级：找不到残存癌细胞，间质内常见有泡沫状组织细胞，有时可见导管内癌成分。
尹波[21]等将NAC后残余病灶的TIC与病理反应的 MP分类对照研究发现，3例Ⅲ曲线中2例为 MP1级（无效组），1例为MP2级（轻度有效），而MP5级（完全反应）中的2例患者均为TICI型曲线，用Fisher确切概率法检验发现不同病理反应分级与TIC类型之间具有统计学意义（P=0.042），表明残留病灶的TIC类型与患者的化疗疗效之间存在相关性。TIC虽然不能直接获得定量参数，但在NAC后不同病理反应级别之间存在显着差别，提示多期动态增强扫描的时间信号强度曲线，能够为乳腺癌病理反应性的判断提供微循环改变的必要信息。目前，国内对于乳腺癌化疗后DCE-MIR定量参数与病理学反应之间内在联系的相关研究甚少，有待更进一步的探讨。
5结论
目前，DCE-MRI检查无论是在早期预测乳腺癌 NAC 疗效还是评价化疗后疗效都非常重要，早期若能准确评价DCE-MRI对NAC化疗疗效方面的价值，将会很大程度上指导临床进行下一步治疗方案的选择；另外，DCE-MIR诸多定量参数与病理学反应之间的内在联系更会是新的研究需求，相信随着科学技术的进步和诸位学者与日俱增的研究热情，达成标准、统一的结论指日可待。
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收稿日期：2017-10-30；修回日期：2017-11-20
编辑/李桦
