王辉
摘要：角膜胶原交联术是一种新型的角膜塑形技术。采用紫外线照射浸润了核黄素的角膜组织，使其发生光化学反应，从而增强角膜的力学强度和生物学稳定性。这种技术最初用于成年人进展型圆锥角膜，经过多年发展，在照射途径、照射能量、照射时间、光敏剂的选择等各方面研究不断深入，并与各种角膜手术相结合，开拓了更广泛的应用领域。其安全性、有效性、临床应用的局限性和并发症等方面认识也更深刻，本文就以上各方面进行综述。
关键词：角膜胶原交联术;核黄素;圆锥角膜
中图分类号：R779.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.014
文章编号：1006-1959（2019）13-0046-03
Abstract：Corneal collagen cross-linking is a new type of Orthokeratology. Ultraviolet irradiation infiltrates the corneal tissue of riboflavin to cause photochemical reaction， thereby enhancing the mechanical strength and biological stability of the cornea. This technology was originally used in adult progressive keratoconus. After years of development， it has been researched in various aspects such as irradiation route， irradiation energy， irradiation time， and selection of photosensitizers， and combined with various corneal surgery to develop more. A wide range of applications. The safety， effectiveness， limitations of clinical application and complications are also more profound. This article reviews all aspects.
Key words：Corneal collagen cross-linking;Riboflavin;Keratoconus
角膜胶原交联术（corneal collagen cross-Linking，CXL）采用核黄素作为光敏剂，在紫外线-A（ultraviolet-A，UVA）照射下促使角膜胶原纤维产生的光化学反应来加强角膜基质的强度，改变整个角膜的物理性质，从而达到治疗目的的一种方法。在2003年首次报道了采用此种技术治疗成年人进展型圆锥角膜[1]。从此以后，角膜胶原交联术被广泛应用于诸如LASIK术后角膜扩张、各种感染性角膜炎、激光近视矫正术等方面，取得了很好的效果，本文就目前主要的应用方式做一总结。
1角膜胶原交联术主要应用方式
1.1去上皮型角膜胶原交联术 经典的去上皮型角膜胶原交联术是刮除角膜中央区6～7 mm直径的上皮，后采用0.1%的核黄素溶液点眼，每3分钟1次，共10次，持续30 min，待角膜全层浸润后用平衡盐液冲洗去除多余的核黄素。然后采用波长370 nm的UVA，能量密度5.4 J/cm2，进行照射，从而诱导角膜基质内的核黄素进行交联反应[2]。该方法操作简便，核黄素能够充分浸润角膜基质，在UVA照射下反应充分，但由于去除了角膜上皮，增加了术后微生物感染的风险，容易形成角膜上皮下雾状混浊，而且术后疼痛明显，患者耐受性降低。同时也增加了UVA损伤角膜内皮的风险[3]。
1.2经上皮型角膜胶原交联术 由于经典的去上皮型角膜胶原交联术存在一些不足，保留角膜上皮显得尤其重要，因此出现了各种方案增加核黄素对角膜上皮的渗透性，随后再进行同样的照射治疗，以增加安全性。核黄素为亲水性分子，穿过疏水性角膜上皮非常困难。目前采用一些特殊化学试剂与核黄素混合，以增加其对角膜上皮的渗透性，如苯扎氯铵、氨基丁三醇、乙二胺四乙酸二钠（EDTA）等[4]，甚至还可以采用离子电渗透法[5]。该方法保留了角膜上皮，降低了术后发生感染的可能性，而且术后疼痛感觉轻微。Raiskup F等[6]经过长达10年的随访观察，发现患者术后最佳视力提高明显，角膜K值也得到明显改善。Nawaz S等[7]经过对去上皮型角膜胶原交联术和经上皮型角膜胶原交联术的比较，发现其手术治疗效果并无明显差异。尽管如此，如何尽可能的提高经上皮型角膜胶原交联术中核黄素的渗透效率，以保证角膜基质底部核黄素的有效浓度仍需进一步探索。
1.3加速型角膜胶原交联术 传统的CXL治疗最大的危害就是紫外线的长时间照射，因此缩短照射时间十分必要。由于紫外线的光化学生物效应是与照射的总能量成正比，而不是单独由照射强度和时间决定的，因此在UVA交联治疗中，在保证足够的照射能量条件下，可以采用提高照射强度的方法来缩短照射时间。Gatzioufas Z等[8]采用18 mW/cm2×5 min的方案照射，Tomita M等[9]采用 30 mW/cm2×3 min的方案照射，术后进行1年随访，发现最佳矫正视力、角膜的平坦性、硬性接触镜的耐受性等方面均较术前获得较大提高。但这些不同照射方案之间还缺乏有效的比较研究。近几年，很多学者提出7.2 J/cm2这样的总能量更为合理[10]。这些治疗方案在保证治疗效果的同时，可以有效的缩短治疗时间，提高患者的耐受性和治疗的安全性。
1.4增强型角膜胶原交联术 尽管CXL在提高圆锥角膜稳定性上效果显着，但很多经过CXL治疗的患者术后仍然无法获得良好的视功能，仍需佩戴硬性角膜接触镜。因此，将CXL与角膜屈光手术相结合，能为患者提供更好的视觉质量。目前已经采用的联合治疗方案包括PRK-CXL、LASIK-CXL、ICRS-CXL等。角膜基质环植入术（intrastromal corneal ring segment，ICRS）是目前治疗屈光手术后角膜扩张的一种常用方法。这种方法可以使角膜表面变得平坦，但是无法阻止圆锥角膜的进展，尤其在年轻患者中更为突出[11]。而CXL联合ICRS，就可以显着增强角膜的稳定性，控制疾病进展[12]。然而，对于CXL和ICRS谁先谁后的问题，结果仍颇具争议，还有待进一步研究。目前，还有学者在研究CXL后行有晶状体眼人工晶状体植入术（phakic intraocular lens，PIOL）的安全性和有效性，也取得了令人鼓舞的结果[13，14]。
1.5联合LASIK的加速型角膜胶原交联术 LASIK手术的直接结果就是用激光消融角膜瓣下的角膜基质，从而使角膜的生物力学强度被削弱，这就可能导致术后的角膜扩张。为了增加角膜强度，可以直接采用加速型CXL治疗和LASIK相结合，获得更好的手术效果和安全性，特别是针对高度近视矫正中角膜瓣下基质床厚度不足或者角膜本身过薄的患者更有实际意义。
高度近视患者在LASIK术后屈光回退发生率很高，因此采用加速型CXL强化术后角膜就显得十分必要。Kanellopoulos AJ等[15]研究对比了73例LASIK-CXL联合手术和82例单一LASIK手术患者，发现术后12月，90.4%的联合手术组患者能保持5.0的标准视力，而单一手术组患者达标率是85.4%。角膜地形图测量也显示，联合手术组的角膜稳定性明显好于单一手术组，将观察时间延长至2年，这一结果仍未改变[16]。
1.6感染性角膜炎的交联治疗 感染性角膜炎是一种严重的眼部感染性疾病，对患者的视力可能造成永久性损伤。常见的感染因素包括细菌、病毒、真菌、原虫等。传统的治疗手段是进行全身和局部的抗感染治疗，治疗效果取决于致病因子对药物的敏感程度和病情进展的严重程度。当抗感染治疗效果不佳时，很可能需要进行角膜移植手术。目前，CXL开始用于感染性角膜炎的治疗，并且被特别称为“角膜炎的光活化色团治疗”（photo activated chromophore for keratitis，PACK-CXL）[17]。CXL治疗可以使角膜基质胶原纤维连接更为紧密，从而对抗微生物的酶解效应，限制了病变的扩展。核黄素在UVA照射下，还可产生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS通过破坏微生物的DNA和细胞膜等方式产生损伤，从而起到直接的杀灭作用[18]。此外，PACK-CXL还可以通过限制炎症反应的范围、稳固角膜胶原组织结构来提高愈后的视觉质量，通过降低角膜神经纤维的敏感程度来减轻症状[19]。总之，PACK-CXL治疗给感染性角膜炎的治疗开辟了新的方向。
2角膜胶原交联术的其他应用
角膜胶原交联术还可以用于透明性边缘性角膜变性（pellucid marginal degeneration，PMD）的治疗。PMD与圆锥角膜类似，同样表现为双眼非炎性进行性扩张性病变，尤以角膜下方边缘区为甚。一些研究已经证实了CXL对此种病变的有效性和安全性，还有研究证实联合进行角膜屈光手术和CXL[20]，可以显着改善PMD患者的角膜规整程度和视力。Mukherjee A等[21]在动物模型上研究了CXL对于穿透性角膜移植手术的促进作用，证实可以有效的降低术源性散光和像差出现的程度。Huang T等[22]研究了穿透性角膜移植术后出现圆锥角膜的患者，经CXL治疗也可以显着提高矫正视力。由于CXL可以增加角膜组织的生物力学强度，以更好的抵御胶原酶的分解作用，这种方法还被用于人造角膜移植手术中。CXL可以有效的防止人造角膜的降解，使患者获得更好的术后视觉质量。
3角膜胶原交联术的并发症
角膜胶原交联术的常见并发症包括角膜上皮下雾状混浊、角膜瘢痕形成、感染性角膜炎、角膜上皮愈合延迟、角膜过度扁平化、角膜内皮损伤甚至失代偿等[23]。角膜上皮下雾状混浊通常出现于CXL术后1～2个月，大多是一过性改变，会在6～12个月消失。某些情况下也会出现角膜基质的永久性瘢痕化，某些研究报道发病率在8.6%左右[24]，在进行过PRK手术的角膜出现几率会更高。CXL术后感染性角膜炎非常罕见，Shetty R等[25]报道为0.0017%左右。其他并发症也都属于罕见报道。大约有8%的患者在进行CXL治疗后，圆锥角膜仍会进展[26]。因此，在术前告知患者可能存在的并发症和手术失败几率是非常必要的。
4总结
角膜胶原交联术作为一种抑制角膜扩张的独特技术，现在已广泛应用于圆锥角膜的治疗，并且随着相关研究的深入，其应用范围已经扩展到感染性角膜炎、屈光性角膜手术、角膜移植等诸多方面，在传统治疗方案的基础上提供了更好的选择，使患者获得更好的疗效。今后，在如何尽可能降低毒性反应、提高手术效率、减轻患者手术中的不适等方面，还需要进行更广泛、更长期的观察和研究。
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收稿日期：2019-3-25;修回日期：2019-4-10
编辑/肖婷婷
