锌剂防治鼻咽癌同步放化疗患者放射性口咽炎的效果分析

龚建忠 韦燕 潘琦津

摘要：目的  评价锌剂防治接受同步放化疗鼻咽癌患者放射性口咽炎（OM）的效果。方法  本研究为单中心、前瞻性、非盲法随机对照临床试验，2014年10月～2017年2月入组我院98例接受同步放化疗Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，随机分为补锌组（n=50）和对照组（n=48）。所有患者采用适型调强放射技术（IMRT）放疗，且至少行1周期同步顺铂（80～100 mg/m2，3周/次）化疗。补锌组从放疗开始至放疗结束后2周给予葡萄糖酸锌片口服，对照组采取空白处理。放疗开始后隔天记录两组患者口咽黏膜的损伤程度及疼痛程度并记录放射性OM出现的时间及放射剂量。结果  补锌组及对照组放射性OM发生率分别为96.00%及 95.83%，差异无统计学意义（P>0.05）;补锌组严重放射性OM发生率为36.00%，低于对照组的60.42%，差异有统计学意义（P<0.05）。补锌组发生放射性OM平均时间为（16.50±5.73）d，大于对照组的（12.73±3.51）d，差异有统计学意义（P<0.05）;补锌组严重OM的平均持续时间为（8.81±3.01）d，短于对照组的（12.12±3.89）d，差异有统计学意义（P<0.05）。补锌组口咽部疼痛较对照组轻，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  补锌治疗对减少接受同步放化疗鼻咽癌患者发生严重OM，并缩短其持续时间，推迟发生OM时间，减少口咽部疼痛程度，值得临床进一步研究。

关键词：锌;鼻咽癌;放疗;化疗;放射性口咽炎

Abstract：Objective  To evaluate the effect of zinc on the prevention and treatment of radiation-induced oropharyngeal mucositis（OM） in patients undergoing concurrent chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Methods  This study was a single-center， prospective， unblinded randomized controlled clinical trial. From October 2014 to February 2017， 98 patients with concurrent chemoradiotherapy with stage II～IVa nasopharyngeal carcinoma were enrolled in our hospital. Zinc group （n=50） and control group （n=48）. All patients received radiotherapy with moderate intensity modulated radiation （IMRT） and synchronized with at least one cycle of cisplatin （80-100 mg/m2，3 weeks/time）. The zinc supplementation group was given orally with zinc gluconate tablets from the start of radiotherapy to 2 weeks after the end of radiotherapy. The control group was treated with a blank. The degree of injury and pain of the oropharyngeal mucosa of the two groups were recorded every other day after the start of radiotherapy and the time and dose of radioactive OM were recorded.Results  The incidence of radioactive OM in the zinc supplementation group and the control group were 96.00% and 95.83%， respectively，the difference was not statistically significant （P>0.05）. However， the incidence of severe radioactive OM in the zinc supplementation group was 36.00%， which was lower than that of the control group 60.42%，the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of radioactive OM in the zinc supplementation group was （16.50±5.73） d， which was greater than that of the control group （12.73±3.51） d， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average duration of severe OM in the zinc supplementation group was （8.81±3.01）d was shorter than the control group （12.12±3.89）d，the difference was statistically significant （P<0.05）. The oropharyngeal pain of the zinc supplementation group was less than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  Zinc supplementation is worthy of further clinical study in reducing the incidence of severe OM in patients with nasopharyngeal carcinoma receiving concurrent chemoradiotherapy， shortening its duration， delaying the onset of OM， and reducing the degree of oropharyngeal pain.

Key words：Zinc;Nasopharyngeal carcinoma;Radiotherapy;Chemotherapy;Radioactive oropharyngeal mucositis

据全球肿瘤统计，2018年全球共约129079例新发鼻咽癌病例，死亡病例约72987例，我国为鼻咽癌高发区，特别是广东、广西等南方地区[1]。2015年中国癌症统计数据表明我国新发鼻咽癌病例约60600例，死亡病例约34100例[2]，新发及死亡例数约占全球1/2，因此，鼻咽癌防治工作在我国尤为迫切和重要。放射治疗在鼻咽癌治疗中占有重要的地位，而适型调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）因其优势在于提高瘤体内照射剂量，从达到提高局部控制率，另一方面减少肿瘤周围正常组织的照射，保留了其全部或部分功能，改善患者的生存质量，在鼻咽癌放射治疗中得到了很好的应用[3]。IMRT治疗鼻咽癌最常见的急性期不良反应为放射性口咽炎（oropharyngeal mucositis，OM），其3、4级反应总发生率为27.2%[4]。急性OM影响患者营养状况及生活质量，导致患者治疗依从性差，严重者可导致治疗中断，影响治疗效果，亦可增加患者经济负担。多项小样本临床研究中认为[5-7]，头颈部肿瘤患者在放疗期间给予补充锌剂可减少放射性OM的发生率及严重程度，但对于给予鼻咽癌患者补锌治疗能否减轻放射性OM这一问题上仍然存在争议。本研究的目的是评价锌剂预防治接受同步放化疗鼻咽癌患者放射性OM的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  该研究为单中心、前瞻性、非盲法随机对照临床试验。入组患者均为贵港市人民医院肿瘤科接受同步放化疗中晚期鼻咽癌患者，开始研究前签署书面同意书，报医院伦理委员会并获批准。纳入标准：①已经病理证实为鼻咽癌;②年龄>18岁;③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分≤2分;④接受同步放化疗且中国2008分期为Ⅱ～Ⅳa期患者;⑤至少50%口咽部粘膜被包含在临床靶区内;⑥以前未接受头颈部放疗。排除标准：①合并糖尿病或自身免疫疾病等影响患者自身免疫力低下者;②患有未控制的严重感染及其他未控制的严重内科疾病者;③对本试验药物制剂过敏者。

2014年10月～2017年2月将入组98例接受同步放化疗中晚期鼻咽癌患者按随机对照表法分为补锌组（n=50）和对照组（n=48）。两组性别、年龄、ECOG体力状况评分、吸烟史、饮酒史、肿瘤分期、接受新辅助化疗、新辅助化疗药物（我科新辅助化疗常选择方案为多西他赛联合铂类或吉西他滨联合铂类，相比氟尿嘧啶联合铂类有更高缓解率）、总放射剂量及同步化疗周期数等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2方法  入组患者放疗前均接受口腔和牙齿的评价及牙科处理。给予IMRT治疗，鼻咽大体肿瘤体积（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）处方剂量为68～74 Gy，临床靶体积1（clinical target volume 1，CTV1） 60～66 Gy、临床靶体积2（clinical target volume 2，CTV2）54～56 Gy。采用常规分割，分割次数为 29～33次，放疗5次/周。且至少行1周期同步化疗，化疗方案为顺铂 （齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460）单药80～100 mg/m2，3周/次。补锌组从放疗开始至放疗结束后2周给予葡萄糖酸锌片（海南制药厂有限公司，国药准字H46020030）70 mg/次，3次/d，饭后服用。对照组采取空白处理。所有入组患者放化疗期间不能使用谷氨酰胺、氨磷汀、生长因子含漱、三乙醇胺含漱等促进口腔黏膜修复治疗。

1.3评价标准  放疗开始后隔天记录口咽黏膜的损伤程度及疼痛程度并记录放射性口咽黏膜炎出现的时间及放射剂量。放射性OM分级采用放射肿瘤治疗协作组（radiation therepy oncology group，RTOG）急性放射损伤分级：①0级：无变化;②1级：充血/可有轻度疼痛，无需止痛药;③2级：片状粘膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛药;④3级：融合的纤维性粘膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药;⑤4级：溃疡，出血，坏死。其中3～4级为严重OM。疼痛程度采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）进行评价，用0～10分表示疼痛程度：0分：无痛;1～3分：轻微疼痛，能忍受;4～6分：疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分：强烈疼痛，疼痛难忍。

1.4统计学方法  采用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，其中性别、吸烟、饮酒及接受新辅助治疗状况采用？字2检验;ECOG体力状况评分及肿瘤分期采用Mann-Whitney U秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组放射性OM发生情况比较  补锌组与对照组OM发生例数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;补锌组OM 1级、2级发生例数多于对照组，3级、4级发生例数少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;补锌组严重OM（≥3级）发生例数为18例（36.00%），少于对照组的29例（60.42%），差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组发生放射性OM时平均放射剂量及时间比较  基线资料为GTVnx总剂量，而出现放射性OM记录的GTVnx为当时放射剂量到达的实际剂量。补锌组出现放射性OM平均GTVnx为（34.52±6.65）Gy，高于对照组的（28.18±6.44）Gy，差异具有统计学意义（P<0.05）;补锌组放射开始至出现放射性OM平均时间为（16.50±5.73）d，长于对照组的（12.73±3.51）d，差异具有统计学意义（P<0.05），见图1、图2。

2.3两组严重放射性OM持续时间比较  补锌组平均持续时间为（8.81±3.01）d，短于对照组的（12.12±3.89）d，差异具有统计学意义（P<0.05），见图3。

2.4两组治疗期间口咽部疼痛评分比较  两组患者放疗开始后隔天记录口咽部疼痛情况，结果显示，治疗期间补锌组出现疼痛评分1～3分、4～6分例数高于对照组，7～10分例数少于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

3讨论

放射性OM典型症状包括红斑、水肿、触痛、疼痛、吞咽困难、声音嘶哑，严重影响患者营养状况及生活质量，严重者可导致治疗中断，影响治疗效果。发生OM危险因素包括治疗相关因素及患者本身因素。治疗相关的因素包括放射治疗的方式、总辐射剂量和体积，是否同步化疗及相关化疗方案等。患者相关危险因素包括营养状况差，口腔卫生差，龋齿，假牙不合适，和习惯如酒精、烟草的使用[8]。目前放射性OM尚无特效防治方法，处理原则为基础口腔护理、缓解症状及预防并发症，包括营养支持、控制疼痛、预防和治疗继发感染等措施，基本口腔护理被认为是防治OM的基础[9]。

锌是一种营养必需的微量元素，缺锌会严重影响人体健康。研究表明，补充锌能减少某些疾病的发病率及其严重程度。且在感染性疾病、遗传性疾病（肠病性肢端皮炎、肝豆状核变性、唐氏综合征）、糖尿病、关节炎、皮肤病等具有一定的治疗作用[10]。健康人群血清锌水平明显较常见的口腔粘膜病患者高，锌缺乏可能参与口腔粘膜常见病的发病机制[11]。基础研究证实，补充锌剂可促进仓鼠口腔粘膜炎（5-氟尿嘧啶联合颊粘膜擦伤诱导）愈合[12]。多项临床研究显示[13，14]，补充锌剂明显减少接受大剂量化疗造血干细胞移植患者发生口腔粘膜炎机率，提示锌剂在化疗相关性OM具有一定的临床效果。在多项小样本临床研究认为[5-7]，头颈部肿瘤患者在放疗期间补充锌剂能减少放射性OM、皮炎的发生率及严重程度，亦可保护及恢复患者味觉，甚至在一定程度上可使中晚期患者生存获益。研究表明[5]，头颈部肿瘤患者补锌治疗可减少放射性OM和皮炎的发生率，补锌组患者发生3级粘膜炎和皮炎明显低于对照组，但亚组分析[15]提示接受同步放化疗患者及入组的60例鼻咽癌患者并不能从补锌中获益。另一项入组144例头颈部肿瘤患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中发现补充锌剂并不能减少OM发生[16]。提示鼻咽癌患者在放疗期间给予补充锌剂能否减轻放射性OM发生率仍不能定论。

本研究结果显示，补锌并不能减少同步放化疗鼻咽癌患者发生OM（96.00% vs 95.83%），差异无统计学意义（P>0.05）。但补锌组发生严重OM为18例（36.00%），少于对照组的29例（60.42%），差异具有统计学意义（P<0.05），提示补锌可明显减少患者发生严重OM。接受同步放化疗鼻咽癌患者出现OM约为100%，临床上防治重点在于严重OM。治疗中断原因之一为严重OM反应，而减少了严重OM的发生率有可能进一步转化为治疗中断减少，从而提高治疗效果。此外，补锌组推迟患者发生OM的时间[（16.50±5.73）d vs（12.73±3.51）d]，且缩短了严重OM的平均持续时间[（8.81±3.01）d vs（12.12±3.89）d]，差异具有统计学意义（P<0.05），从而可能减少因OM出现的乏力、免疫力下降及体重明显下降等症状，提高患者治疗的耐受性及依从性。

姑息性止痛治疗被认为是OM重要组成部分，治疗应遵循世界卫生组织三阶梯止痛原则。药物的剂量、频率和持续时间的应定期调整，接受阿片类药物应指导患者保持大便通畅，防止便秘[17]。本研究中，补锌组口咽部疼痛程度较对照组缓解，差异有统计学意义（P<0.05）。口腔疼痛的缓解可明显减少止痛药物使用剂量，从而减少止痛药物不良反应发生率，同时可增加患者进食量，减少体重下降的程度。

综上所述，补锌可明显减少接受同步放化疗鼻咽癌患者发生严重OM，缩短其持续时间，并推迟发生OM时间，减少口咽部疼痛程度。补锌治疗临床易于实施，效益比高，值得临床推荐。但本研究仍存在不足，样本量小、非双盲、且为单中心研究，进一步开展临床研究为临床防治放射性OM提供循证医学依据是有必要的。

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收稿日期：2019-5-26;修回日期：2019-6-5

编辑/杨倩