刘婕妤 方智辉 李文克 易海峰

摘要：目的  比较慢性淋巴细胞白血病患者采用伊布替尼靶向治疗以及氟达拉滨联合环磷酰胺化疗治疗的疗效及安全性。方法  选取2017年6月～2019年3月我院收治的有治疗指征的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者36例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组18例。对照组采用氟达拉滨联合环磷酰胺化疗治疗，试验组给予伊布替尼靶向治疗。比较两组完全缓解率、部分缓解率、总有效率、生存期、体能状态评分和不良反应。结果  试验组完全缓解率、部分缓解率、总有效率分别为22.22%、72.22%、94.44%，高于对照组的5.56%、44.44%、50.00%，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组12个月总生存率、12个月无进展生存率分别为88.89%、77.78%，高于对照组的50.00%、38.89%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后试验组体能状态评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  伊布替尼靶向治疗CLL疗效优于传统化疗、安全性高，可改善CLL患者的生存预后。

关键词：白血病;淋巴细胞;伊布替尼

中图分类号：R733.72                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.044

文章编号：1006-1959（2020）13-0148-03

Efficacy of Ibrutinib and Fludarabine Combined with Cyclophosphamide

in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

LIU Jie-yu，FANG Zhi-hui，LI Wen-ke，YI Hai-feng

（Department of Hematology，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China）

Abstract：Objective  To compare the efficacy and safety of targeted therapy with Ibrutinib and fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia.Methods  36 patients with chronic lymphocytic leukemia （CLL） treated in our hospital from June 2017 to March 2019 were selected as the research object， and were divided into a control group and a test group by random number table method， each group 18 example. The control group was treated with fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy， and the experimental group was given targeted therapy with Ibrutinib. The complete remission rate， partial remission rate， total effective rate， survival time， physical status score and adverse reactions were compared between the two groups.Results  The complete remission rate， partial remission rate， and total effective rate of the test group were 22.22%， 72.22%， and 94.44%， respectively， higher than those of the control group of 5.56%， 44.44%， and 50.00%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The 12-month overall survival rate and 12-month progression-free survival rate of the group were 88.89% and 77.78%， respectively， which were higher than the control group's 50.00% and 38.89%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The state score was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （P>0.05）.Conclusion  Ibrutinib targeted therapy for CLL is superior to traditional chemotherapy and has high safety， and can improve the survival prognosis of CLL patients.

Key words：Leukemia;Lymphocytes;Ibrutinib

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性克隆性疾病，其特点是分化较为成熟的单克隆B细胞在血液、骨髓、淋巴结以及结外淋巴器官中增殖、浸润，最终导致正常造血功能衰竭。患者主要死亡原因为骨髓衰竭导致的贫血、出血及感染。既往针对CLL的治疗是以嘌呤类似物或者烷化剂为基础的化疗治疗，但疗效较差[1]。随着对CLL发病机制研究的深入，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂靶向治疗该病的应用获得了良好的疗效。本研究应用BTK抑制剂伊布替尼靶向治疗CLL，并与传统的化疗相比较，评价其临床疗效，并观察其不良反应及患者的耐受性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择2017年9月～2019年12月天津港口医院收治的有治疗指征的CLL患者36例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组18例。患者同意参加本次研究，签署知情同意者纳入标准：①通过外周血单克隆B淋巴细胞计数、血涂片特征性的形态成熟的小淋巴细胞浸润和流式细胞术免疫表型明确诊断者[1];②出现以下至少一项治疗指征：○a进行性骨髓衰竭，表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少;○b巨脾（左肋缘下>   6 cm）或者进行性脾肿大伴有压迫症状;○c巨块型淋巴结肿大（最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大;○d进行性淋巴细胞增多，淋巴细胞倍增时间<6个月;○e外周血淋巴细胞计数>20万/ml，或者存在白细胞淤积;○f合并自身免疫性溶血性贫血和（或）免疫性血小板减少但对糖皮质激素治疗反应不佳;○g 6个月内体重下降≥10%;严重疲乏伴有发热及盗汗[2];③对本研究药物无过敏史者。排除标准：①合并肝功能、肾功能、心功能不全的患者：肝功能不全（谷丙转氨酶>3倍正常值上限同时总胆红素>2倍正常值上限），肾功能不全（肾小球滤过率<50 ml/min）;②感染未控制者;③治疗依从性差，不能按时治疗及复诊者。两组年龄、性别及CLL预后比较，差异无统计学意义（P>0.05），可对比，见表1。

1.2方法

1.2.1对照组  给予氟达拉滨（山西普德药业有限公司，国药准字 H20067309，规格：50 mg/瓶）25 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天;环磷酰胺（齐鲁制药海南有限公司，国药准字 H20093077， 规格：0.5 g/支）250 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天。每28天1疗程，共6疗程。同时给与水化、碱化以及必要的支持治疗。

1.2.2试验组  予伊布替尼（美国Catalent CTS LLC，注册证号 H20170350，规格：140 mg/粒）420 mg/次，  1次/d。每2周监测血常规、肝肾功能及不良反应。根据美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（CTCAE）[3]调整药物剂量。当出现以下情况时中断用药：①CTCAE≥3级的非血液学不良反应;②CTCAE≥3级的感染;③CTCAE≥3级的血液学毒性。中断用药后，不良反应症状缓解至1级或消失后，恢复420 mg，1次/d口服;恢复剂量后，如再次出现不良反应，减量为280 mg/次，1次/d继续服用;若减量后不良反应仍然持续，伊布替尼减为140 mg/次，     1次/d;如不良反应仍持续出现，则终止用药。

1.3观察指标  ①比较两组完全缓解率、部分缓解率、疾病进展率、总有效率以及随访12个月时的无进展生存率、总生存率;②比较两组治疗后的体能状态，采用ECOG评分标准，评分越高，生活质量越差;③两组临床毒副反应发生情况，包括出血、感染、房颤、消化道不良反应及肝肾功能损害。

1.4评定标准

1.4.1疗效评定标准  ①完全缓解（CR）：○a无肝、脾、淋巴结肿大;○b骨髓增生正常，淋巴细胞比例<30%，无B细胞性淋巴小结;○c外周血淋巴细胞绝对值<4×109/L;○d外周血血小板>100×109/L，血红蛋白>110g/L，外周血中性粒细胞绝对值>1.5×109/L;②部分缓解（PR）：○a肝、脾、淋巴结肿大缩小≥50%;○b骨髓浸润较基线降低≥50%，或出现B细胞性淋巴小结;○c外周血淋巴细胞绝对值较基线降低≥50%;○d外周血血小板>100×109/L或较基线升高≥50%，血红蛋白>110g/L或较基线升高≥50%，外周血中性粒细胞绝对值>1.5×109/L或较基线升高≥50%;③疾病进展（PD）：○a肝、脾、淋巴结肿大增大≥50%;○b外周血淋巴细胞绝对值较基线升高≥50%;○c外周血血小板由本病导致下降≥50%，血红蛋白由本病导致下降>20 g/L[2];④治疗3个月时的总有效率（ORR）：CR+PR患者比例;⑤12月总生存期（overall survival，OS）率：生存期超过12个月的患者比例;⑥12个月无进展生存期（progression-free survival，PFS）率：疾病未进展超过12个月的患者比例。

1.4.2体能状态ECOG评分标准（ZPS，5分法）  ①0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异;②1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动;③2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动;④3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅;⑤4分：卧床不起，生活不能自理;⑥5分：死亡。

1.4.3不良反应标准  参照CTCAE进行分级，1级为轻度不良事件;2级为中度不良事件;3级为重度不良事件;4级为威胁生命的不良事件;5级为与不良事件相关的死亡。

1.5统计学方法  采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以（%）表示，比较采用？字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组疗效及生存分析比较  试验组3个月ORR优于对照组，差异有统计学意义（P>0.05）。12个月PFS及OS优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2两组治疗后体能状态比较  两组治疗后ECOG评分<3分的患者分别为试验组14例、对照组3例，ECOG评分>等于3分的患者分别为试验组4例、对照组15例。治疗后试验组体能状态评分高于对照组，差异有统计学意义（？字2=13.486，P=0.000）。

2.3两组毒副反应发生情况比较  两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3讨论

CLL预后差异较大，部分患者病情进展缓慢，而部分患者尽管积极治疗，仍迅速出现组织学进展或组织学转化，生存期较短[3]。既往CLL的治疗手段为以嘌呤类似物或烷化剂为基础的化学治疗。由于老年人多伴有基础疾病，对联合化疗的耐受性差，以致总体缓解率较低，无进展生存时间及总生存时间较短。伊布替尼是一种不可逆的BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，抑制酪氨酸磷酸化，使BTK失活，抑制BTK能有效抑制B淋巴细胞的恶性增殖。

本研究应用伊布替尼靶向治疗对比氟达拉滨联合环磷酰胺化疗治疗，共有36例老年CLL患者纳入研究。试验组CR率为22.22%，对照组为5.56%;试验组PR率为72.22%，对照组为44.44%。虽然试验组CR、PR人数高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），可能与本实验的病例数较少有关。在既往的临床研究中，也证实了伊布替尼良好的抗肿瘤活性。Barr PM等[4]的研究对比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗老年CLL患者的疗效和安全性。共有269例年龄>65岁的初治CLL患者纳入研究，随机接受伊布替尼（n=136）和苯丁酸氮芥（n=133）治疗。伊布替尼组总有效率为92%（125/136）。在随访24个月时评价PFS，伊布替尼组为89%，而苯丁酸氮芥组为34%;24个月OS率为伊布替尼组95%，苯丁酸氮芥组84%（P<0.05）。本研究中两组总有效率分别为94.44%、50.00%，差异有统计学意义（P<0.05）;以上述研究结果相符。此外，本研究试验组12个月OS率为88.89%，高于对照组的50.00%（P<0.05）;试验组12个月PFS率（77.78%）高于对照组（38.89%）（P<0.05），说明伊布替尼可改善CLL患者预后。

化疗是治疗CLL的主要手段，但化疗常引起乏力、纳差、呕吐以及骨髓抑制、心肾毒性等，严重者体能下降，生活质量受到影响。而靶向治疗对生活质量影响较小。本研究中治疗后试验组体能状态评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明伊布替尼与传统化疗相比，可以提高患者的生存质量，减轻患者痛苦。

伊布替尼常见的不良反应为出血、感染，其他偶有房颤、腹泻、关节痛及血液学毒性等[5]。不良反应多症状轻微，经对症治疗症状可缓解。轻度的出血症状较为常见。本实验中44.44%患者发生CTCAE 1～2级的出血，多数为皮肤、粘膜出血，2例CTCAE≥3级的出血患者将伊布替尼减量后未再出现出血症状。房颤是伊布替尼治疗过程中另一项常见不良反应，发生率为5.0%～7.7%。本研究中1例患者出现房颤，该患者为老年男性，有高血压、冠心病病史，应用美托洛尔对症治疗后症状消失，后将伊布替尼减量至280 mg口服，房颤症状未再反复。本研究对两组毒副反应发生率进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示与传统化疗相比，伊布替尼服用方便，患者耐受性良好，依从性高。

综上所述，伊布替尼作为治疗CLL的新药具有缓解率高、安全性好的优势，可显着提高CLL患者的生存预后及生活质量，不良反应小、耐受性佳。本研究的不足之处为样本数少、随访时间短，尚无法评价伊布替尼的远期疗效，对于血液系统恶性肿瘤仍需要今后进一步开展多中心协作研究，扩大样本量，延长随访时间，积累更多的治疗经验。

参考文献：

[1]郭晓瑶，陈瑜，季素芳，等.以氟达拉滨为主的联合化疗方案治疗初治慢性淋巴细胞白血病临床分析[J].临床血液学杂志，2007，20（4）：220-221，224.

[2]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）[J].中华血液学杂志，2018，39（5）：353-358.

[3]Mitchell E，Margot J，Leusen JHW.The latest developments with anti-CD20 monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia[J].Expert Opin Biol Ther，2018，18（9）：973-982.

[4]Barr PM，Robak T，Owen C，et al.Sustained efficacy and detailed clinical follow-up of first-line ibrutinib treatment in older patients with chronic lymphocytic leukemia：extended phase 3 results from RESONATE-2[J].Haematologica，2018，103（9）：1502-1510.

[5]陈曦，杨海燕.伊布替尼的常见不良反应及临床应对策略[J].中国肿瘤临床，2019，46（14）：750-754.

收稿日期：2020-04-26;修回日期：2020-05-25

编辑/肖婷婷

作者简介：刘婕妤（1982.4-），女，黑龙江伊春人，硕士，主治医师，从事血液内科疾病的诊治工作