刘 芳，季 良，姜海燕，陈男男，陈志赫，杜 宁

（1.佳木斯市中心医院感染科，黑龙江 佳木斯 154002 2.佳木斯大学公共卫生学院，黑龙江 佳木斯 154002）

目前，全球感染乙型肝炎的患者已经超过3.5亿人，我国乙型肝炎患病率高达2%，是引起肝硬化的重要原因，肝硬化在乙型肝炎患者中的年发病率大约为3%[1]。乙型肝炎是较为常见的一种传染性疾病，又被称为血清性肝炎、乙肝和乙型病毒性肝炎，与乙肝病毒感染紧密相关，近年来患病率呈不断增长的趋势[2]。乙型肝炎主要通过母婴和血液传播，患者表现为慢性携带状态，随着病情的迁延，可能进展为肝硬化和肝纤维化，降低患者生活质量[3]。据统计，我国约有60%的肝硬化病人来源于乙型肝炎病毒感染者[4]。富马酸替诺福韦二吡呋酯片的主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其适应症为慢性乙型肝炎和HIV-1 感染，但单独使用的效果不佳。肝爽颗粒由柴胡（醋制）、党参、白芍、茯苓、当归、白术（炒）、蒲公英、枳壳（炒）、虎杖、丹参、夏枯草、鳖甲（烫）等13 味纯中药组成，具有清热散瘀、疏肝健脾、软坚散结和护肝的效果，目前尚未见将肝爽颗粒应用于乙肝肝硬化患者中的报道，为了分析肝爽颗粒的疗效和可能的作用机制，本研究创新性地分析了富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合肝爽颗粒对乙肝肝硬化患者APRI、FIB-4 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年8 月～2020 年8 月佳木斯市中心医院的100 例乙肝肝硬化患者为研究对象。纳入标准：符合相关诊断标准[5]，且6 个月内没有进行过抗病毒治疗。排除标准：①合并感染丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，自身免疫性肝病患者；②药物或酒精引起的肝硬化患者；③对富马酸替诺福韦二吡呋酯片或肝爽颗粒过敏的患者；④原发性肝癌患者。用抽签法随机分为两组，观察组50 例，男24例，女26 例；年龄25～76 岁，平均年龄（45.72±14.83）岁；病程1～17 年，平均病程（5.48±1.36）年；失代偿率52.00%（26/50）；Child-PughgA 级15 例，B级24 例，C 级11 例。对照组50 例，男23 例，女27例；年龄25～76 岁，平均年龄（46.13±13.97）岁；病程1～17 年，平均病程（5.57±1.29）年；失代偿率54.00%（27/50）；Child-Pughg A 级14 例，B 级24 例，C 级12 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获得我院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片（葛兰素史克有限公司，国药准字H20153090，300 mg），300 mg/次，1 次/d；观察组在对照组基础上联用肝爽颗粒（保定天浩制药公司，国药准字Z20027671，3 g），3 g/次，3 次/d。两组患者均治疗6 个月。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效；APRI、FIB-4 水平；白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、血小板计数（PLT）、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平；血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评定标准[5]①显效：乙肝肝硬化患者的影像学检查结果显示没有明显异常，症状基本消失，肝功能检测指标恢复正常；②有效：乙肝肝硬化患者的肝功能检测指标趋于正常，症状明显减轻；③无效：乙肝肝硬化患者的肝功能检测指标和症状无变化。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 肝功能检测 采取济南来宝医疗器械有限公司生产的BK280 全自动生化分析仪检测ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST。FIB-4=（年龄×AST）/（PLT×ALT）；APRI=AST/PLT。采用放射免疫法检测PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比较 两组ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组APRI 和FIB-4 水平比较 两组APRI 和FIB-4 水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比较 两组血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 两组ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比较（）

表2 两组ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比较（）

表3 两组APRI 和FIB-4 水平比较（）

表3 两组APRI 和FIB-4 水平比较（）

表4 两组血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比较（，ng/ml）

表4 两组血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比较（，ng/ml）

3 讨论

慢性乙型肝炎长时间发展，可能转变为肝硬化和肝纤维化，从而引发门静脉高压和肝功能衰竭。在门静脉压力的升高同时，患者的门静脉系统会伴不同程度的有血流动力学异常[6]。此种紊乱主要表现在患者肝硬化早期、中期脾静脉、门静脉的内径增宽，脾静脉、门静脉的血流量明显增加，门静脉的血流速度明显降低[7]。临床上肝硬化患者会出现多系统受累，以门静脉高压以及肝功能损害为主要表现，晚期常出现肝性脑病、消化道出血以及继发感染等严重并发症[8]。因为肝硬化具有病情重，病程长，症状反复，预后差和疗效差的特点[9]。研究发现[10]，没有接受治疗的乙肝肝硬化患者的5 年生存率大约是85%，而一旦发展到失代偿期，患者的5 年生存率可降低至14%～35%。目前，临床主要采取抗病毒药物对代偿期乙型肝炎肝硬化进行治疗，抗病毒药物能抑制乙型肝炎病毒的复制，有效抑制病情的发展，且能有效抑制肝硬化进展，逆转肝纤维化，延长患者生存时间，改善生活质量[11]。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型的口服核苷（酸）类似物，具有强大的抗HBV 作用，适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗慢性乙型肝炎和HIV-1 感染。

肝爽颗粒以当归、白芍、茯苓、枳壳和白术为臣药，党参和柴胡为君药，虎杖、蒲公英、夏枯草、丹参、鳖甲和桃仁为佐药，有效治疗肝功能损害、急性肝炎、肝硬化和慢性肝炎患者。其中，君药党参和柴胡产生抗肝纤维化效果的活性成分主要为黄酮类以及柴胡皂苷，能明显降低患者肝组织内丙二醛含量，增强超氧化物歧化酶的活性，降低脂质过氧化所引起的损伤，有效抗肝纤维化，保护肝细胞[12]。肝爽颗粒中的丹参能有效促进肝脏对Ⅱ型前胶原、透明质酸以及层黏连蛋白的分解和摄取，抑制肝纤维化的形成。鳖甲内的肽类成分可以有效抗纤维化，虎杖可以有效调节免疫功能。前期的基础研究发现[13]，采取肝爽颗粒干预后，肝组织受损程度明显减轻，细胞自噬的表达量显着升高，因此肝爽颗粒具有较好的保肝抗炎效果；肝爽颗粒能有效逆转肝星状细胞的活化并抑制mTOR 通路，发挥显着的抗肝纤维化效果。本研究发现，富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合肝爽颗粒对乙肝肝硬化患者有显着的疗效。其原因可能为富马酸替诺福韦二吡呋酯片具有强大的抗HBV 作用，且不易出现耐药性，肝爽颗粒可以减轻肝脏炎症，改善肝脏循环，促进肝细胞的修复，促进纤维组织的降解，改善纤维组织中的微循环。

APRI 和FIB-4 等血清无创肝纤维化诊断模型可以有效评估酒精性肝病和慢性丙型肝炎相关的肝纤维化严重程度[14]。本研究发现，观察组的APRI 和FIB-4 低于对照组，且观察组的血清PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平低于对照组。表明富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合肝爽颗粒可以明显减轻乙肝肝硬化患者的肝纤维化程度。其机制可能为，肝爽颗粒能明显抑制组织抑制因子的表达，进而抑制Ⅲ型和Ⅰ型胶原的合成，产生抗肝纤维化的效果。肝爽颗粒中的柚皮苷成分能通过对mTOR 通路的抑制，发挥抑制肝星状细胞活化的效果，进而有效抑制肝纤维的形成。肝爽颗粒能对小鼠肝硬化模型中的Tregs 细胞分化过程产生部分抑制的效果，有助于抑制肝纤维化的形成[13]。本研究发现，富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合肝爽颗粒能降低慢性乙肝肝硬化患者的TBIL。其原因可能与肝爽颗粒可以抑制肝细胞的变性坏死，提高肝细胞摄取、排泄和转化胆红素的能力有关，且肝脏炎性反应的减轻有助于减轻患者机体内毛细胆管的破坏，促进结合胆红素的排泄，与张耀武[15]的研究结果一致。

综上所述，富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合肝爽颗粒可以降低乙肝肝硬化患者的APRI 和FIB-4，改善肝功能，减轻肝纤维化程度。