Ⅱ～Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗方案

侯丁丁，赵 力

（清华大学第一附属医院普外科，北京 100016）

结肠癌（colon cancer）是全球最常见的恶性肿瘤之一，2018 年全球新发结肠癌为1 096 601 例，占新发肿瘤总数6.1%[1]。Ⅰ期结肠癌（pT1～2N0M0）单独手术治疗后5 年总生存期（overall survival，OS）可达85%～95%，不推荐行术后辅助治疗；Ⅱ期结肠癌（pT3～4N0M0）患者异质性很大，5 年的OS 从Ⅱc 期的58.4%至Ⅱa 期的87.5%，约5%的Ⅱ期结肠癌患者能从术后辅助化疗中获益[2]；Ⅲ期结肠癌中约20%患者能从术后辅助化疗中获益。结肠癌术后辅助化疗一般在术后3 周左右开始，最晚开始不宜超过术后8 周。本文从Ⅱ～Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗方案和疗程选择，Ⅱ期各个高危因素（high-risk features，HRF）对化疗决策的影响，及微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、RAS、BRAF、HER-2、PIK3CA 和循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在Ⅱ～Ⅲ期结肠癌中影响进行以下综述，旨在为该病的治疗提供参考。

1 Ⅱ期结肠癌高危因素及化疗方案

高危Ⅱ期结肠癌各个高危因素包括T4期、低分化或未分化（不包括MSI-H 者）、脉管侵犯、神经侵犯、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性/接近阳性/不确定及切除的淋巴结检出数＜12 枚[3]，对总生存期（overall survival，OS）的预后影响不同。Babcock BD 等[4]纳入5160 例Ⅱ期结肠癌患者分析发现，其中2398 例患者中至少有1 项HRF，T4肿瘤是降低OS 最危险的因素，其次为切除的淋巴结检出数＜12 枚，并多个HRF 对生存影响具有累积效应，3 个及以上HRF 和2 个HRF 的患者与单个HRF 相比生存明显下降。该研究还显示，对于单个HRF，只有T4期肿瘤能从辅助化疗中受益，对于多个HRF 组合，只有T4期+切除的淋巴结检出数＜12枚、T4期+低分化/未分化、T4期+LVI 能从辅助治疗中获益，其他单个或者其他HFR 组合均未见从辅助化疗中受益。同样，Quah HM 等[5]证实对于高危Ⅱ期结肠癌患者，T4期对生存期影响最大（HR=2.7；95%CI：1.1～6.2），表明对于高危Ⅱ期结肠癌，并不是所有的HRF 权重一样，T4期及和其他HRF的组合对OS 影响最大，最能从辅助化疗中获益。因此，对于Ⅱ期结肠癌患者行辅助治疗应注意考虑HRF 的数量和类型。

2020 年CSCO 指南将Ⅱ期结肠癌是否伴有复发危险因素分为pT4N0M0或pT3N0M0伴高危因素组、pT3N0M0普危因素组（既没有高危因素也没有低危因素者）和pT3N0M0低危因素组（伴有MSI-H 或者dMMR），其中低位组者仅需随访，普危组者可行氟尿嘧啶单药化疗或观察，高危组推荐mFOLFOX6或者3 个月XELOX 化疗方案。2020 年NCCN 指南按照复发高危因素和MSI 状态分将Ⅱ期结肠癌分层处理：①Ⅱ期结肠癌伴MSI-H/dMMR，无论是否伴有高危因素仅行观察处理；②pT3N0M0未伴高危因素但伴有MSS/pMMR，可行观察或者氟尿嘧啶类（5-Fu 或者卡培他滨，不推荐替吉奥）单药处理；③pT3N0M0伴高危因素且伴MSS/pMMR 或者pT4N0M0伴MSS/pMMR，可行FOLFOX、XELOX、氟尿嘧啶类单药等化疗方案处理。但该指南同时指出，即使对于Ⅱ期高危组人群，Ⅱ期结肠癌患者辅助化疗中加入奥沙利铂并未带来生存获益[6]。尚未见关于含奥沙利铂的方案用于Ⅱ期结肠癌辅助治疗持续时间的确切数据，但根据国际辅助化疗持续时间评估协作（international duration evaluation of adjuvant chemotherapy，IDEA）的子研究（TOSCA 研究）提示，高危Ⅱ期结肠癌疗效与化疗方案选择相关，选择XELOX 化疗方案时，3 个月疗程非劣效于6 个月，而选择FOLFOX 化疗方案时，3 个月劣效于6 个月，因此，对于高危Ⅱ期结肠癌，可推荐3 个月XELOX 或者6 个月FOLFOX 化疗方案[7]。

2 Ⅲ期结肠癌最佳疗程的探索及方案

自2004 年开始，6 个月FOLFOX 方案或者XELOX 方案成为Ⅲ期结肠癌标准疗程，进一步将6 个月缩短为3 个月是否可行尚存在争议。IDEA的研究汇总分析了6 项独立前瞻性研究（包括TOSCA、IDEA -France、SCOT、ACHIEVE、HORG -IDEA 和CALGB/SWOG）[8-10]，以评估主要假设以3个月疗程的奥沙利铂为基础的辅助治疗非劣效于标准6 个月疗程，主要研究终点为无疾病生存时间（disease-free survival，DFS），评估缩短结肠癌辅助治疗的持续时间是否能在降低毒性的同时保持预期的疗效，中位随访41.8 个月，入组12 834 例Ⅲ期结肠癌患者，其中约60%接受FOLFOX 方案，3 个月化疗组与6 个月化疗组3 年DFS 相差0.9%（74.6% vs 75.5%）。将总体人群进一步行亚组分析分为高危Ⅲ期组（T4或和N2）和低危Ⅲ期组（T1～3N1），发现低危组行3 个月化疗的3 年DFS 非劣于6 个月组（83.1% vs 83.3%），而高危组行6 个月化疗的3 年DFS 优于3 个月组（62.7% vs 64.4%），尽管差异只有1.7%，但强调将Ⅲ期分组预后差异较大。进一步按化疗方案行亚组分析，3 个月XELOX 化疗方案非劣于6 个月，3 年DFS 增加1.1%（75.9% vs 74.8%），匹配危险分组和化疗方案分组发现，对于低危Ⅲ期组，3 个月XELOX 化疗方案非劣于6 个月组，3 年DFS 增加1.9%（85.0% vs 83.1%），而对于高危Ⅲ期组，3 个月和6 个月组XELOX 化疗方案的3 年DFS 相似（64.1% vs 64.0%），但越过了非劣性边缘，因此对于高危Ⅲ期组，6 个月XELOX 化疗方案优于3 个月。而对于接受FOLFOX 化疗方案组，未观察到非劣效性，在不考虑危险分组情况下，接受6 个月FOLFOX 化疗方案较3 个月的3 年DFS 增加2.4%（76.0% vs 73.6%），对于高危组，接受3 个月FOLFOX 较6 个月的3 年DFS 减少3.2%（61.5% vs 64.7%）。尽管在整个人群中无法证实3 个月疗程与6 个月疗程的非劣效性（HR=1.07，95%CI=1.00～1.15），但对选择XELOX 化疗方案，尤其在低危组，3 个月疗程与6 个月疗程同样有效，并显着减少化疗毒副作用，尤其2 级以上神经毒性。

2020 年ASCO 公布IDEA 研究的5 年研究结果显示，对于低危Ⅲ期患者来说，无论使用XELOX或者FOLFOX 化疗方案，3 个月疗程与6 个月相比，OS 差异均在可接受范围内；对于高危Ⅲ期患者，使FOLFOX，3 个月疗程的OS 受损是2.8%，而使用XELOX，3 个月疗程的OS 受损则是1%。因此，对于Ⅲ期中的低位组（占58.7%），可以行3 个月XELOX 化疗方案，而对于高危组（占41.3%），如果患者能够承受1%受损的总生存期，仍可选择3个月XELOX，对不愿承受OS 受损的患者，可行6个月XELOX 或者FOLFOX 化疗方案。

目前6 个月术后辅助治疗方案（XELOX 或者FOLFOX）是Ⅲ期结肠癌的标准方案[11]，对于Ⅲ期结肠癌，2020 年CSCO 指南推荐行6 个月疗程的联合化疗方案（XELOX 或者mFOLFOX6）,仅对Ⅲ期的低危组（pT1～3N1M0）可考虑3 个月的XELOX 方案辅助化疗[6]。而2020 年NCCN 指南对Ⅲ期的低危组（pT1～3N1M0）Ⅰ类推荐行3 个月XELOX 或者6 个月FOLFOX 方案，并指出3 个月XELOX 非劣效于6个月方案；对于Ⅲ期高危组（T4或者N2）Ⅰ类推荐行6 个月XELOX 或者FOLFOX 方案[12]。因此，CSCO 和NCCN 指南在Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗保持一致性。

3 不同分子标志物对Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌辅助化疗和预后的价值

2020 年中国结直肠癌诊疗规范、2020 年CSCO指南和2020 年NCCN 指南均推荐：所有的Ⅱ期结肠癌患者均应考虑进行MSI 或者错配修复蛋白（mismatch repair，MMR）检测，其中微卫星高度不稳定性（MSI-high，MSI-H）即错配修复蛋白缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）患者预后较好，被认为是Ⅱ期结肠癌的独立预后因子，且不会从5-FU 的辅助化疗中获益，化疗反而缩短总生存期（HR=2.95；95%CI：1.02～8.54）,因此对于Ⅱ期结肠癌患者行辅助治疗除考虑临床病理高危因素外，还需考虑MSI 状态[13，14]。2020 年NCCN 指南指出，当Ⅱ期结肠癌高危因素同时伴有MSI-H/dMMR 时，均为低危Ⅱ期，不再辅助化疗，仅行观察处理；而最新的ESMO 专家共识和2020 年CSCO 指南认为T4权重大于MSI-H/dMMR，需接受术后辅助化疗，对于非T4期的Ⅱ期高危因素同时伴有MSI-H/dMMR，仅需观察处理。

关于MSI-H 对Ⅱ期结肠癌预后情况，Petrelli F等[2]对39 项研究中的12 110 例Ⅱ期结肠癌患者进行研究，中位随访时间为68.5 个月，发现MSI-H与死亡风险降低和复发风险降低均密切相关，提示MSI-H 是Ⅱ期结肠癌决定预后的重要因素。因此，目前NCCN 指南将Ⅱ期结肠伴MSI-H，仅需观察处理。但MSI 对于Ⅲ期结肠癌是否可作为预测因子，Zaanan A 等[15]在2018 年公布的NCCTG N0147和PETACC8 研究，共纳入2636 例行FOLFOX 化疗方案的Ⅲ期结肠癌患者，其中2501 例患者检测MMR 状态，252 例（10.1%）为dMMR，2249 例（89.9%）为错配修复功能完整型（proficient MMR，pMMR）,3 年的DFS 在dMMR 组和pMMR 组分别为75.6%、74.4%，经多因素分析后结果显示，dMMR 患者的DFS 显着长于pMMR。因此，在接受FOLFOX 辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中，dMMR 仍然是一个良好的预后因素。

Taieb J 等[16]的临床Ⅲ期随机对照PETACC-8研究共纳入2559 例根治术后病理明确为Ⅲ期的结肠癌患者，经中位随访3.52 年后发现，MSS 型Ⅲ期结肠癌患者中伴有BRAF V600E 突变的DFS 和OS 或者伴有KRAS 突变的DFS 和OS 均显着变短。而在MSI（包括MSI-H 和MSI-L）型Ⅲ期结肠癌患者中发现KRAS 突变与DFS 和OS 无相关性，尽管OS 未延长，BRAF V600E 突变的DFS 反而更长。因此Ⅲ期结肠癌预后还应考虑MSI、RAS、BRAF 综合状态。而Feng Y 等[17]进行的GSE39582研究中，HER-2 阳性Ⅱ期结直肠癌根治术术后患者接受5-Fu 辅助化疗的5 年OS 和无复发生存（relapse-free survival，RFS）均优于HER-2 阳性未化疗者（OS：100% vs 69.5%，P=0.027；RFS：100%vs 64%，P=0.025）。然而，HER-2 阴性Ⅱ期结直肠癌根治术后患者接受5-Fu 辅助化疗的5 年RFS劣于HER-2 阴性未化疗者（65.6% vs 82.1%，P=0.022），根据MMR 分层调整后，结果仅与pMMR状态保持一致。表明HER-2 阳性的Ⅱ期结直肠癌患者，尤其是pMMR 状态的患者，可以从5-Fu 辅助化疗中获益。尽管既往报道提示阿司匹林PIK3CA 突变型可降低总体死亡率并提高肿瘤特异生存率[18]，但对关于PIK3CA 突变型高危Ⅱ结肠癌和Ⅲ结肠癌应用阿司匹林是否长期或者及出血的并发症如何，目前尚无明确资料。Miyamoto K 等[19]于2018 年计划开展的一项随机双盲Ⅲ期PRODIGE 50-ASPIK 试验已在日本临床试验注册处注册，该研究可能证实阿司匹林在Ⅲ期结直肠癌根治性切除术后患者的无病生存率优于安慰剂辅助化疗，研究结果尚未公布。ctDNA 可应用于检测微小残留肿瘤病变，在澳大利亚多中心基于人群的队列研究中，对96 例Ⅲ期结肠癌（均行术后24 周的辅助治疗）经过中位随访28.9 个月，发现术后ctDNA 阳性者具有较低的无复发生存期,经辅助化疗后检测到ctDNA 阳性者3 年无复发间隔为30%（recurrencefree Interval，RFI），明显低于ctDNA 阴性者的77%。因此，术后ctDNA 是一个有价值的标志物，可用于Ⅲ期结肠癌预后评估。并且经过完整化疗周期的结肠癌患者，如化疗后ctDNA 阳性，仍有较高复发风险[20]。此外，ctDNA 可指导个体化辅助化疗，对于低危组结直肠癌患者（T3N1）在手术切除后检测ctDNA 阳性，特别是化疗3 个月后仍阳性者，提示应将辅助治疗延长至6 个月[21]。而经ctDNA 确认有高复发风险的患者是否应该接受强化治疗，仍需要获得大量的前瞻性研究的进一步阐明。

4 总结

为进一步提高Ⅱ～Ⅲ结肠癌术后辅助化疗疗效及降低化疗毒副作用，辅助化疗的方案和疗程一直为研究的热点。依据IDEA 研究结果、临床病理复发危险因素及MSI 状态，目前Ⅱ期结肠癌分为高危组、普危组及低位组，Ⅱ期高危组治疗模式与Ⅲ期低危组类似，3 个月XELOX 方案非劣效于6 个月，Ⅱ期高危组每个HRF 对OS 影响权重不一，以T4最为明显。2020 年NCCN 指南认为只要伴有MSI-H/dMMR，均为低危Ⅱ期，仅行观察处理，而最新的ESMO 专家共识和2020 年CSCO 指南认为T4权重大于MSI-H/dMMR，需接受术后辅助化疗。Ⅲ期结肠癌高危组仍Ⅰ类推荐6 个月联合方案（XELOX或者FOLFOX），低位组可选择3 个月XELOX 化疗方案，但根据2020 年IDEA 的5 年研究结果显示，如果Ⅲ期高危组患者能够承受1%OS 受损，仍可选择3 个月XELOX 化疗方案，否则，选择6 个月化疗方案（XELOX 或者FOLFOX）。MSI-H 是Ⅱ～Ⅲ期结肠癌预后较好指标，MSS 伴RAS 或者BRAF 突变型结肠癌DFS 明显缩短，HER-2 阳性者结肠癌，尤其是MSS 者，能从5-Fu 辅助治疗中获益，PIK3CA突变型高危Ⅱ结肠癌和Ⅲ结肠癌应用阿司匹林期待PRODIGE 50-ASPIK 研究进一步证实，无论切除术后还是辅助治疗后ctDNA 阳性者结肠癌无复发生存期较短，尤其是3 个月辅助治疗后ctDNA仍阳性者，可能需强化治疗。