孙墨晗，赵 哲，靳玉秋，张秋菊，陈光顺

（甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000）

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是一种由多种不同原因导致肝脏损伤的一个病理过程[1]，因肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化以致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度增生或沉积，最终发展成HF，重则形成肝硬化甚至肝癌[2]，通常伴有肝脏结构的丧失与功能性衰竭，并危及生命。报告显示[3，4]，肝癌在全球死亡原因中排第16，全球每年约有2%～10%的慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化，死于该病的人数超100 万。尽管医学各界在对HF发病机制的理解方面取得了进展，但是没有特定的治疗药物得到监管机构的批准[5]。中药复方具有多成分、多靶点、不良反应小的优势，吸引了越来越多学者的目光。HF 基本病机为气虚血瘀，治则益气活血祛瘀。在古方黄芪建中汤、归脾汤、补中益气汤等多方中均用到了黄芪当归组方进行益气活血，深受历代医家重视和肯定。随着对芪归药对的深入研究，发现其对肝纤维化的防治具有重要作用[6，7]。现就芪归配伍对HF 防治的理论依据和作用机制进行综述如下。

1 HF的病因病机，治则治法

1.1 病因病机：气虚血瘀 中医典籍中虽没有明确记载HF 或肝硬化，但中医在治疗脏腑疾病方面经验颇深，认为HF 属于“症瘕”“积聚”“胁痛”等范畴。“气机阻滞、血行不畅、血瘀络阻”是HF的基本病机[8，9]，络脉瘀滞，不通则痛，同时伴有正气亏虚表现。邢华旭等[10]也认为HF 整个过程由血瘀贯穿，需要活血化瘀。王清任于《医林改错》中也描述了瘀血对于积聚的作用，提出“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，认为瘀血形成的关键因素是气虚。《素问·评热病论》中描述：“邪之所凑，其气必虚”，正气亏虚、气血循行障碍，气虚血瘀。“虚”为脾胃损伤，则木来克土，容易引起肝失疏泄，即土壅木郁，失于条达，肝失疏泄则气机阻滞，脾胃不足不能化生气血，日久则气血不和；“瘀”为湿热疫毒留于血分，瘀阻络脉，临床为肝气郁结之象，肝主疏泄，性喜条达，气为血帅，气行则血行，气滞则血瘀[11，12]。

1.2 治则治法：益气活血《金贵要略》云“见肝之病，当先实脾。”HF 病位在肝，与胃、脾、肾密切相关。慢性肝损伤的长期存在往往是导致肝纤维化发生的重要因素，中医药可以有效减缓纤维化发展，并及时阻断其后续传变。脾为后天之本，主运化主统血，化生气血精微；肝为气机之枢，主藏血主疏泄，肝气调达则脾能健运，肝气不舒则横逆犯脾，郁滞阻络，同时脾胃散精于肝，肝血充沛才能滋养筋膜，舒筋和络。气血化生有源，则肝气通达舒畅。HF的基本治则为益气活血：“益气”为健脾益气、疏肝理气；“活血”为活血养血、去滞化瘀[13]。王德才等[14]通过学习仲景经法也主张HF 基本治法为活血化瘀通络。祛瘀血可以生新络，益气、活血、化瘀等治疗方法均可有效延缓HF 或逆转其发展，益气活血祛瘀是为防治HF的基础治疗方法。

2 芪归配伍的中医学研究

2.1 药性理论 黄芪首载于《神农本草经》，被列为上品；《证类本草》言其性温；《中国药典》[15]云其甘、微温，归肺、脾经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、托毒排脓等功效。《汤液本草》记载黄芪擅长补气；《珍珠囊》和《医学启源》分别描述黄芪“益胃气”“补肺气”，被时珍誉为“补药之长”。黄芪质地清轻气味单薄，尤擅通行之力，能够连通上、中、下三焦与表里脏腑诸气。故《本经疏证》描述黄芪在营卫、经络之间没有阻滞，无不尽通。

当归在《神农本草经》中被列为中品：“当归，一名干归。味甘，温，无毒。”当归入肝、心、脾经，具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，有“十方九归”之称。当归味甘而重，气轻而辛，被誉为“血中之圣药”。《药性微蕴》描述当归“补中有行，行中得补，虽非纯补，亦赞行功也。”黄芪补气之中有通利之性，当归活血之中寓补养之意。

黄芪味甘升清，推动气血运行于上而起到升阳活血之功；当归辛香走窜、行气通络，能够配伍黄芪行经络之水湿。津液运行无障，血淤痰凝则无滞，加之柔肝、养肝之品，更利疏泄复常。黄芪归甘味入脾，五气属湿，健脾和气，运化有常，气血有源，则肝有血藏，土旺木荣。二药合用，通利经脉而又无动血耗血之忧，配合得宜。

2.2 气血理论 芪归药对相比其单味药而言，更具多重性，但作用总离不开气与血的关系。《素问·调经论》载“血气不和，百病乃变化而生。”《难经本义》云“气与血不可须臾相离，乃阴阳互根，自然之理也。”气能生血摄血、行血养血，血能养气载气，气为血之帅，血为气之母，实赖于气之率领和推动。故“运血者即是气”，气行则血行，气滞血亦滞，气虚可致血瘀。HF 时，一方面络脉瘀阻，耗伤气血；另一方面，气血损伤，又会导致局部的络脉失去荣养。芪归配伍正是气血辨证理论的重要代表药对[16]，黄芪补脾肺之气，顾护外浮之阳气，为气中之要药，其本身也有活血功效，所以古人总说黄芪“逐五脏间恶血”“活血生血”“逐恶血”等；当归活血补血，养血合营，为血中之要药，得黄芪补气之功可渐充阴血，二者气血同治，益气活血，使元气大振，鼓动血行，共奏补气生血的功效。《医方集解·理血之剂》记载：“当归气味俱厚，为阴中之阴，故能滋阴养血。黄芪乃补气之药…又有当归为引，则从之而生血矣”[17]。补阳还五汤中的芪归药对正是益气活血的代表。可见，芪归配伍正是阴阳相合，动静相宜，体现了治疗HF 益气活血原则与协同作用。

3 芪归配伍的现代药理学研究

3.1 抑制HSCs 活化 肝纤维化是伤口愈合反应，是HSCs 活化及随后过量引起的EMC 沉积[18，19]。因此，HSCs 可以作为抗纤维化治疗的靶点[20]，通过抑制其活化、增殖，诱导其凋亡和阻断相关信号转导通路，抑制肝内胶原蛋白的合成或堆积，减少HSCs 活化促进肝细胞再生，起到抗肝纤维化的作用。研究发现[21]，芪归配伍后的主要配合成分阿魏酸、黄芪甲苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷均可缓解HSC 活化。同时，有研究表明[22]，黄芪甲苷和阿魏酸具有协同作用，能够同时激活Nrf2/ARE 和阻断TGF-β1/Smad 途径协同抑制P38 丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）磷酸化，抑制肝内胶原蛋白的合成或堆积，减少HSCs 活化促进肝细胞再生，起到抗HF的作用。HSCs 在静止时不表达α 平滑肌肌动蛋白（α-SMA），而被激活后则表达该因子发生HF，因此α-SMA 被视为HSCs 激活的标志细胞因子之一[23]。Guo T 等[24]研究证明了芪归配伍的有效成分在体内外实验中均能降低小鼠肝脏组织和人肝星状细胞中α-SMA的表达水平，并能协同抑制TGF-β1诱导的HSCs 活化，减轻HF。

3.2 抗炎 在HF的激活和调控中，细胞炎性因子有着重要的作用，气虚或血瘀均可发生炎症反应，因此抗炎可以有效防治HF。黄芪多糖、黄芪甲苷是黄芪药材中含量最多的有效生物活性成分，具有免疫调节、保护肝脏、抗氧化、降血糖、调节血压、保护心脑血管等广泛的药理作用[25]。当归的主要活性成分是挥发油、有机酸、多糖、氨基酸和其他一些成分[26]，具有抗炎、抗肿瘤、镇痛、清除自由基、补血活血和提高免疫力等功效[27-29]。有研究证明[30]，芪归配伍以500 g∶100 g 配伍对大鼠模型检测指标时可以通过下调P38MAPK 蛋白的表达，抑制P38MAPK 磷酸化活化，减轻炎症反应，同时能够抗贫血、抗疲劳、减轻心肌梗死、促进血管新生增加造血功能等[31]。

3.3 抗肿瘤 芪归配伍以50 g∶25 g 时用于临床患者观察也可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子（ICAM-1）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等炎症相关因子的表达[32，33]，广泛用于HF 等多种疾病的治疗。徐婷等[34]通过网络药理学研究发现，芪归药对配伍后能够显着降低胸腺指数和IgM、IgG 水平，同时增强对肿瘤的抑制功能。

3.4 调节免疫功能 气虚血瘀常常同时伴随免疫失衡，提高免疫力能够有效防治HF。袁颖等[35]研究显示，芪归配伍10∶1 和5∶1 剂量对提高小鼠免疫效果显着高于1∶1 剂量，能够将淋巴细胞的转化率提高，同时促进小鼠血清免疫球蛋白M（IgM）的产生。刘雅等[36]发现，芪归配伍1∶1、3∶1 时对各组实验大鼠的胸腺指数和脾指数减少，5:1 时能够上升气虚血瘀型大叔的脾指数和IL-4，降低血清中γ 干扰素（IFN-γ）含量，调节Th1/Th2 细胞平衡，进而增强免疫调节功能。实验显示，芪归配伍能够调控大鼠T 细胞亚群数量、转化增殖能力及肾上腺功能，下调TNF-α、核因子-κB（NF-κB）、白介素-1β（IL-1β）、p38MAPK与c-Jun 氨基末端激酶（JNK）mRNA的表达，作用机制可能与调控NF-κB、P38MAPK 和JNK 免疫应答信号转导通路有关[37]。另外，芪归以5∶1 配伍也能够增强血液中固有的免疫细胞红细胞的黏附功能，提高免疫活性物质而提高免疫水平。

3.5 抗氧化应激 氧化应激反应一般指患者机体受到损伤后，氧化与抗氧化失衡，活性氧（ROS）增多，继而导致组织受损、炎症反应，促进HF的发展，通过清除过氧化物减缓HF。临床研究表明，芪归洗净后按照5∶1 质量称取粉碎过筛，可升高白羽肉鸡血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）含量，降低丙二醛（MDA）的含量。同时芪归以5∶1 配伍研成粉末两次水提后作用于实验大鼠，可能通过促进Bcl2 表达，减少ROS 产生等减轻复氧后对线粒体功能的损伤作用，并降低一氧化氮（NO）、ROS及8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）的水平，也可以提高抗氧化酶的活性，恢复抗氧化系统等[38]。

3.6 补气生血 在研究芪归药对配伍的物质时，顾志荣等[39]通过高效液相色谱发现，其芒柄花素含量和阿魏酸等含量降低，导致造血功能也降低，这揭示了芪归药对益气补血的内在科学性。当归补血汤以芪归五比一时研究发现，其作用可以改善贫血症状的机制可能是通过调控造血干细胞的增值与平衡来重新建立造血系统。黄丽萍等[40]也发现在黄芪与当归5∶1配比时，能够更好地促进骨髓粒细胞与红系造血祖细胞的增殖分化，达到益气生血之功。

4 总结

HF 是一个多细胞、多分子、多通路共同参与作用的过程，西药对其作用仍然有限，中医药却可以通过多途径、多靶点的优势被更多挖掘。黄芪和当归配伍抗HF 有着明显的效果，正体现了方药配伍间“药有个性之特长，方有合群之妙用”的特点。从中医基础理论角度，气血皆化生于水谷精微和肾中精气，运行脏腑经络。叶天士曾言：“络以辛为泄”，肝脏瘀血阻滞形成HF。依靠脾之运化和肝之疏泄，脾气畅通，肝血运行，黄芪补气，当归活血，二者补气生血，祛瘀活血，扶正固本。结合药理学研究，黄芪当归可以协同抗HF，当黄芪剂量大于或等于当归剂量时药效最好，其作用机制与抑制HSCs的活化和阻断相关信号转导通路有关。但是芪归配伍在毒理学、药效动力学和临床观察等方面仍缺乏相关的深入研究，如何在分子层面选取芪归配伍的代表活性成分，来体现中药整体功效特点，也是一大热点。期待在技术水平进一步发展下，结合中医基础理论可以使芪归药对更广泛的治疗更多疾病，发挥中医药的优势，为开发抗HF 药物奠定科学的理论基础。