脊柱术后早期静脉血栓栓塞危险因素的Meta 分析

李灵玉，邹树芳，刘衍芮，李杰，肖娇

（1.西南医科大学护理学院，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属医院内分泌科，四川 泸州 646000）

研究显示[1]，随着老龄化加速，脊柱手术数量逐年上升，其数量约每年增长4 倍。脊柱手术创伤大、失血多、术后卧床时间长，容易导致凝血和纤溶功能紊乱，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是脊柱术后常见的严重并发症[2]。VTE 包括了深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）两种临床表现形式[3]。研究显示，脊柱术后VTE 发生率为0.3%～31%[4]，且多发生于术后2 周内，手术30 d 后发生极少[5]。VTE 发病具有隐匿性，且致残、致死率高，是全世界第3 大心血管疾病死亡原因，也是患者医院内非预期死亡的重要原因[6]，但脊柱术后能否预防性使用抗凝药尚存在争议[2]。因此，明确脊柱术后早期VTE 危险因素对于高危人群的识别，VTE的预防、诊断和治疗至关重要。目前，国内外已有较多研究对脊柱术后VTE 危险因素进行了探讨，但各研究涉及的危险因素不同，部分结论不一致。本研究旨在通过Meta 分析进一步确定患者脊柱术后早期VTE 危险因素，为预防患者脊柱术后早期VTE的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为病例对照研究、队列研究；②研究对象为因各种原因行脊柱手术的患者，年龄≥18 岁；③研究内容为脊柱术后30 d 内发生VTE（包括DVT 和PTE）的危险因素；④DVT 经超声检查或静脉造影检查确诊，PTE经肺动脉血管造影术等相关影像学检查确诊；或根据VTE 国际疾病分类的编码标准进行诊断；⑤样本量≥100 例。排除标准：①综述、会议、动物实验、病例报告；②无法获取全文；③原始数据不完整、无法提供或转换为OR值和95%CI的文献；④非中英文文献；⑤纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分＜6 分的文献；⑥重复发表文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、Scopus、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）和维普数据库（VIP）中研究脊柱术后早期VTE 危险因素的文献，并手工检索纳入研究的参考文献，检索时限为建库至2022 年1 月8日。将主题词与自由词相结合进行检索，英文检索词为“Spine Surger*/Spinal Surger*/Spine Procedure*/Spinal Fusion/Cervical Vertebrae Surger*/Thoracic Vertebra Surger*/Lumbar Vertebra Surger*/Sacral Vertebra Surger*/Coccygeal Vertebra Surger*”“Phlebothrombos*/Venous Thrombos*/Deep Vein Thrombos*/Deep Venous Thrombos*/Pulmonary Embolism”“Risk Factor*/Social Risk Factor*/Health Correlates/Population* At Risk/Risk Score*/Risk Factor Score*/Related Factor*/Associated Factor*/Predictor*”，中文检索词为“脊柱手术/颈椎手术/胸椎手术/腰椎手术/骶椎手术/尾椎手术”“静脉血栓栓塞/深静脉血栓/肺血栓栓塞”“危险因素/影响因素/相关因素/预测因素”。

1.3 文献筛选与资料提取 将全部文献导入EndNoteX9，2 名研究者同时且独立进行文献的筛选和资料的提取。首先排除重复文献，然后仔细阅读题目和摘要进行初步筛查，排除与研究主题无关的文献，再阅读全文确定最终纳入文献。如遇分歧，需与第3 名研究者协商决定。提取的资料包括第一作者、发表年份、研究对象国籍、研究类型、样本量、危险因素、VTE 出现时间、VTE 诊断方法。

1.4 质量评价 纳入文献的质量评价由2 名研究者采用NOS 量表独立完成，意见不一致时，与第3 名研究者协商解决。该量表分为研究人群的选择、组间可比性、暴露或结果评价3 个维度，共8 个条目，满分9 分，≥6 分视为文献质量较高，可纳入研究。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.4 软件进行统计分析，使用OR值以及95%CI作为效应指标。通过χ2检验和I2判断各研究间的异质性，当I2≤50%，P＞0.1 时，选择固定效应模型合并效应量；当I2＞50%，P≤0.1 时，选择随机效应模型合并效应量。进行敏感性分析查找异质性来源，结合漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索得到相关文献2070 篇，其中，英文文献1762 篇，中文文献308 篇。筛选后最终纳入文献27篇[7-33]，其中，英文文献19篇[8，10，14，18-33]，中文文献8篇[7，9，11-13，15-17]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 纳入的27 篇文献中，病例对照研究16 篇，队列研究11 篇，共涉及37 项危险因素。纳入文献NOS 评分为6～8 分，其中7 篇文献NOS 评分为6 分，14 篇文献NOS 评分为7分，6 篇文献NOS 评分为8 分。纳入文献基本特征及NOS 评分见表1。

表1 纳入文献基本特征及NOS 评分

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 年龄 13 项研究[7-11，13-20]报道了年龄与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在显着统计学异质性（P＜0.000 01，I2=84%）；经敏感性分析，5 项研究[8，9，11，18，20] 为异质性的主要来源，排除该5 项研究后，各研究间无统计学异质性（P=0.47，I2=0），选择固定效应模型进行分析。结果显示，高龄是脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=2.95，95%CI（2.31，3.78），P＜0.000 01]，见图2。

图2 年龄对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.2 BMI 7 项研究[7，12，15，17，19，26，29]报告了BMI 与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间统计学异质性可接受（P=0.09，I2=45%），选择固定效应模型进行分析。结果显示，BMI 较高是患者脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=1.71，95%CI（1.41，2.08），P＜0.000 01]，见图3。

图3 BMI 对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.3 性别 4 项研究[13，20，21，27]报告了性别与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间无统计学异质性（P=0.71，I2=0），选择固定效应模型进行分析。结果显示，女性是脊柱术后早期VTE的危险因素 [OR=2.96，95%CI（2.11，4.15），P＜0.000 01]，见图4。

图4 性别对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.4 D-二聚体 9 项研究[7-10，12，14，16，18，21]报告了D-二聚体与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在显着统计学异质性（P＜0.000 01，I2=83%）；经敏感性分析，4 项研究[7，10，12，18]为异质性的主要来源，排除该4项研究后，各研究间统计学异质性可接受（P=0.10，I2=48%），选择固定效应模型进行分析。结果显示，D-二聚体较高是脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=1.93，95%CI（1.52，2.45），P＜0.000 01]，见图5。

图5 D-二聚体对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.5 输血 7 项研究[7，9，15，16，18，25，33]报告了输血与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间统计学异质性可接受（P=0.37，I2=7%），选择固定效应模型进行分析。结果显示，输血是患者脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=2.61，95%CI（1.98，3.45），P＜0.000 01]，见图6。

图6 输血对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.6 高血压 5 项研究[10，13-15，17]报告了高血压与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在统计学异质性（P=0.04，I2=59%），经敏感性分析，1 项研究[17]为异质性的主要来源，排除该研究后，各研究间无统计学异质性（P=0.70，I2=0），选择固定效应模型进行分析。结果显示，高血压是脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=3.57，95%CI（2.66，4.78），P＜0.000 01]，见图7。

图7 高血压对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.7 糖尿病 3 项研究[15-17]报告了糖尿病与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在统计学异质性（P=0.07，I2=63%），经敏感性分析，1 项研究[17]为异质性的主要来源，排除该研究后，各研究间无统计学异质性（P=0.57，I2=0），选择固定效应模型进行分析。结果显示，糖尿病是脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=3.05，95%CI（2.09，4.46），P＜0.000 01]，见图8。

图8 糖尿病对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.8 术后卧床时间 6 项研究[7，15-19]报告了术后卧床时间与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在显着统计学异质性（P＜0.000 01，I2=92%），经敏感性分析，2 项研究[17，18]为异质性的主要来源，排除该2 项研究后，各研究间统计学异质性可接受（P=0.13，I2=47%），选择固定效应模型进行分析。结果显示，术后卧床时间较长是脊柱术后早期VTE的危险因素[OR=4.13，95%CI（3.01，5.68），P＜0.000 01]，见图9。

图9 术后卧床时间对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.3.9 术后锻炼 3 项研究[7，14，15]报告了术后锻炼与脊柱术后早期VTE的关系，各研究间存在显着统计学异质性（P=0.005，I2=81%），经敏感性分析，1 项研究[15]为异质性的主要来源，排除该研究后，各研究间无统计学异质性（P=0.41，I2=0），选择固定效应模型进行分析。结果显示，术后锻炼是脊柱术后早期VTE的保护因素[OR=0.24，95%CI（0.12，0.47），P＜0.0001]，见图10。

图10 术后锻炼对脊柱术后早期VTE 影响的森林图

2.4 发表偏倚分析 本研究对年龄因素（纳入文献数≥10篇）绘制漏斗图，散点左右对称性不佳，提示可能存在发表偏倚，见图11。

图11 年龄因素漏斗图

3 讨论

3.1 患者一般因素 本研究结果显示，高龄为脊柱术后早期VTE 危险因素，这与一项为期25 年的流行病学研究数据一致[34]。原因可能是年龄升高导致了血管功能退化、血管弹性降低以及血液黏度增高；并且高龄患者常伴心脑血管疾病，易加剧血管损伤；加之老年患者活动减少，血流速度缓慢，利于血栓形成[13，16]。BMI 较高的患者脊柱术后早期VTE 风险更高，Xu A等[35]报告了与本研究相同的结果，该研究指出，BMI 每增加1 kg/m2，发生VTE的概率增加9.4%。可能是BMI 高的患者脂肪组织相对较多，使炎症细胞因子等的释放增加，导致组织因子的合成增强，激活了外源性凝血通道，从而促进血栓的形成[36]。脂肪细胞还可分泌纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1，使纤溶系统受到抑制，给血栓的形成提供条件[37]。此外，肥胖患者常伴发高脂血症且血液流速较正常人更慢，可诱发血栓的形成[15]。本研究显示，女性患者脊柱术后早期VTE的风险更大，可能与女性患者雌激素治疗、妊娠、口服避孕药等因素相关[13]。雌激素治疗及妊娠可使雌激素水平升高，进而促进凝血因子的合成，增强凝血功能[38]；而口服避孕药后可出现活化蛋白C 抵抗，导致凝血酶合成增加，利于VTE的形成[39]。但Buchanan IA等[40]报道的结果与本研究相反，该研究指出男性与脊柱术后早期VTE 显着相关，可能是该研究对象中育龄期女性占比更少；且有研究证实[34]，在＞45 岁人群中男性VTE风险更高。因此，仍需开展更多高质量、大样本的研究以探明性别与脊柱术后早期VTE 间的关系。

3.2 疾病相关因素 本研究结果显示，D-二聚体较高为脊柱术后早期VTE 危险因素，与Cohen AT等[41]一项关于7581 例对象的多中心研究结果一致。D-二聚体的形成与机体凝血及纤溶系统的变化之间关系密切，是血栓形成与溶解的重要表现，且对VTE的诊断具有重要价值[42]。本研究显示，高血压患者脊柱术后早期更容易发生VTE。原因是高血压患者血管内皮受到损伤，可引起血管平滑肌增生、血管弹性降低及血流阻力增加；并且血压升高会导致全血黏度升高，为血小板的聚集和粘附创造条件，利于血栓的形成[10，14]。本研究表明糖尿病患者脊柱术后早期VTE 风险更高。原因可能有以下3点[15，16]：①血管内皮细胞因持续高血糖发生损伤，使内皮下胶原纤维暴露，血小板被激活、发生聚集；②血浆脂蛋白糖基化，血小板摄取低密度脂蛋白显着增加，使其活性增强，引起高黏附、高聚集状态；③高血糖状态导致微血管前后阻力发生变化，使微循环灌注增加，导致微循环瘀滞及血液黏度升高，增加了VTE的风险。

3.3 治疗相关因素 本研究结果显示，输血会增加脊柱术后早期VTE 风险，这与Goel R等[43]研究结果一致。可能是输血导致血液黏度增加，血流速度受到影响，使红细胞、血小板发生聚集，从而促进血栓的形成[9]。输血还可使机体产生炎症反应，而炎症反应又与高凝状态密切相关，增加了血栓形成的风险[18]。此外，当红细胞发生储存损伤，可导致红细胞中一氧化氮水平降低，从而引起血管收缩、血小板激活，促使VTE的发生[44]。本研究还指出术后卧床时间较长为VTE 危险因素，术后锻炼为VTE 保护因素。原因是术后长期卧床及无主被动锻炼的患者下肢肌肉泵功能障碍，影响静脉血液回流，血液黏度增加，利于血栓形成[19]。研究表明[45]，术后早期活动及康复锻炼可以促进患者血液循环，有助于VTE的预防。因此，应鼓励并指导病情允许的患者积极进行术后主被动锻炼，减少卧床时间。

3.4 本研究局限性 本研究仅纳入了公开发表的中文、英文文献，可能造成纳入文献不全；纳入研究间存在异质性，可对Meta 分析结果造成一定影响；其他因素如手术方式、手术时间、手术部位、麻醉方式等因纳入文献数量较少、异质性较高未进行合并，尚需更多高质量、多中心、大样本的研究证据进行验证。

综上所述，高龄、BMI 较高、女性、D-二聚体较高、输血、高血压、糖尿病、术后卧床时间较长为脊柱术后早期VTE 危险因素，术后锻炼为脊柱术后早期VTE 保护因素。应加强对脊柱术后患者VTE的评估与筛查，尽早识别高危患者，密切关注患者的症状、体征及辅助检查结果，采取积极措施预防和应对脊柱术后VTE的发生。