钱人杰，丁振江

（承德医学院附属医院心脏内科，河北 承德 067000）

心血管疾病（cardiovascular disease）长期占据城乡居民总死亡原因的首要位置，并给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，同时因冠心病而住院的患者占心血管内科住院患者的首位[1，2]，因此尽早发现并筛查出潜在的冠心病并预测其风险程度是非常必要的。CCN 蛋白家族成员1（CCN1），又称富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61），是内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和心肌细胞分泌的富含半胱氨酸的细胞外基质蛋白[3]，其在动脉粥样硬化过程中参与了促炎以及调节胆固醇代谢作用，是一种新兴的治疗靶点。单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值（LHR）作为新出现的基于炎症以及氧化应激的指标，可以有效反映患者的抗炎及抗氧化能力，可能成为心血管疾病新的预测及预后因子[4]。本研究旨在本研究将探讨血清Cyr61、MHR、LHR 水平与冠心病临床诊断及冠状动脉病变程度的关系，以期为冠心病的诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年11 月-2022 年6 月承德医学院附属医院住院治疗并行冠状动脉造影检查的患者198 例作为研究对象。纳入标准：①无冠状动脉造影检查禁忌；②临床资料完整。排除标准：①先天性心脏病、心肌病、原发性瓣膜性疾病、感染性心内膜炎、心肌炎、心包炎等患者；②严重创伤或临床确诊为恶性肿瘤患者；③感染性疾病患者；④临床确诊为全身免疫系统疾病患者；⑤临床确诊为血液病患者；⑥临床确诊为患有肝、肾疾病的患者。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法 基线人口学特征: 通过查阅入选患者的住院病历收集资料，包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟史、冠心病家族史。实验室指标：所有纳入患者均于冠状动脉造影术前抽取动脉血约5 ml，以3000 r/min 离心10 min，收集上清液存放至-80℃冰箱中待用。血清Cyr61 水平采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自广州剪刀手基因科技有限公司。同时患者的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血糖、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐、白细胞计数、血小板计数等相关临床指标的检测均于入院后采集静脉血由我院检验科完成检测，计算MHR、LHR。冠状动脉病变严重程度评估：采用目前国际公认的Gensini 评分作为评估冠状动脉病变严重程的方法，冠状动脉狭窄程度0%～25%为1 分；冠状动脉狭窄程度26%～50%为2分；冠状动脉狭窄程度51%～75%为4 分；冠状动脉狭窄程度76%～90%为8 分；冠状动脉狭窄程度91%～99%为16 分；冠状动脉狭窄程度100%为32分；左主干×5，左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1，第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，中段×1，远段×1，后降支×1，后侧支×0.5；右冠状动脉近段×1，中段×1，远段×1，后降支×1。所有病变冠状动脉积分之和即为该研究对象的Gensini 评分，并按照中分位法分为低分组、高分组。依据冠状动脉造影结果，即左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉或其主要分支的血管管腔狭窄≥50%作为冠心病组，其余作为非冠心病组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布的以（）表示，采用检验或单因素方差分析，偏态分布的以[（25，75）]表示，检验方法采用非参数检验。计数资料以[（%）]表示，采用2检验。通过Logistic回归分析冠心病的影响因素。通过Mann-Whitney秩和检验分析不同Gensini 分组间Cyr61、MHR、LHR水平。通过Spearman 相关分析Cyr61、MHR、LHR 水平与Gensini 评分的关系。通过绘制ROC 曲线计算AUC 及约登指数分析Cyr61、MHR、LHR 水平对冠心病的诊断价值和最佳诊断界值。以＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 冠心病组、非冠心病组临床资料比较 两组年龄、家族史、收缩压、TC、血糖、血小板、BMI 比较，差异无统计意义（＞0.05），而两组性别、高血压病、糖尿病、吸烟史、HDL-C、LDL-C、白细胞、MHR、LHR、Cyr61、Gensini 评分比较，差异无统计学意义（＜0.05），见表1。

表1 冠心病组、非冠心病组一般资料比较

表1 冠心病组、非冠心病组一般资料比较

2.2 不同Gensini 评分组间Cyr61、MHR、LHR 水平比较 通过Mann-Whitney秩和检验分析，高分组水平Cyr61、LHR、MHR 水平均高于低分组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同Gensini 评分组间Cyr61、MHR、LHR 水平比较

表2 不同Gensini 评分组间Cyr61、MHR、LHR 水平比较

2.3 Cyr61、MHR、LHR 水平与Gensini 评分的相关性分析 通过Spearman 相关性分析显示，Cyr61、MHR、LHR 水平与Gensini 评分呈正相关（=0.437、0.178、0.247，＜0.05)，同时Cyr61 与MHR、LHR 也呈正相关（=0.171、0.219，＜0.05）。

2.4 冠心病的影响因素分析 以是否为冠心病为因变量，并一般临床资料中差异有统计学意义的因素纳入自变量，构建二元Logistic 回归模型后得出性别、糖尿病、Cyr61 以上因素可作为冠心病发生的影响因素，见表3。

表3 冠心病的影响因素分析

2.5 Cyr61、MHR、LHR 水平对冠心病的诊断效能 通过ROC 曲线分析显示，Cyr61 诊断冠心病ROC 曲线下面积为0.758（=0.000，95%：0.680～0.816）；MHR 诊断冠心病ROC 曲线下面积为0.737（=0.000，95%：0.657～0.816）；LHR 诊断冠心病ROC曲线下面积为0.776（=0.000，95%：0.706～0.847）；而三者联合的曲线下面积则提高至0.840（=0.000，95%：0.780～0.901），见表4、图1。

图1 Cyr61、MHR、LHR 的ROC 曲线图

表4 Cyr61、MHR、LHR 水平对冠心病的诊断效能

3 讨论

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病及动脉狭窄闭塞的主要病理机制，内皮细胞和平滑肌细胞等多种细胞的黏附、增殖和迁移以及炎症反应均参与动脉粥样硬化的形成和发展的过程[5]，因此各种新兴炎症标志物成为近年来的研究热点。

Cyr61 又称CCN1，是CCN 蛋白家族的主要成员[6]，是内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和心肌细胞分泌的富含半胱氨酸的细胞外基质蛋白，其在心肌细胞中的表达是由一系列刺激因素介导的，包括生长因子、血管紧张素Ⅱ、缺血和组织损伤，并且其在动脉粥样硬化过程中参与了促炎作用[7-9]。心肌相关转录因子（MRTFs）可以通过Cyr61 诱导激活Tβ4-MRTF 通路，导致血管生成和血管平滑肌细胞募集增加，并形成可以携带侧支血流的功能性血管[10]。Zhao JF 等[11]通过以载脂蛋白E 缺陷型（apoE-/-）小鼠为体内模型，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的巨噬细胞泡沫细胞为体外模型，发现apoE-/-小鼠动脉粥样硬化主动脉中的泡沫巨噬细胞中Cyr61 高度表达，并且Cyr61 加重了高脂血症、全身炎症和动脉粥样硬化的进展[11]；此外，Cyr61 降低了胆固醇的逆向转运能力，下调了动脉粥样硬化主动脉中ATP 结合盒转运体A1（ABCA1）和ABCG1 的蛋白表达。在巨噬细胞中，通过oxLDL 处理可以增加Cyr61 的表达；而通过中和性抗体或小干扰RNA 抑制Cyr61 的活性可以减弱oxLDL 诱导的脂质积累[7]。同时，Li W等[12]通过研究发现，下调Cyr61 水平可显着抑制ox-LDL 诱导的血管平滑肌细胞（VSMCs）活力和迁移，证实Cyr61 在调节胆固醇代谢和动脉粥样硬化的发展中起关键作用。既往已有研究表明[13，14]，Cyr61可作为最终心肌梗死面积和梗死后左室射血分数（LVEF）的有效预测指标，也可以作为急性心力衰竭和冠状动脉性心脏病30 d 死亡率的独立预测因子。Cyr61 免疫反应与心肌纤维的缺血形态、心肌纤维肥厚、间质水肿和冠状动脉粥样硬化显着相关，缺血可诱导Cyr61 的心肌表达[15]。Deng J 等[16]研究显示，冠心病患者Cyr61 水平高于非冠心病者，并且急性冠脉综合征患者Cyr61 水平高于稳定型心绞痛患者。本研究中与非冠心病组相比，冠心病组患者血清Cyr61 水平升高（＜0.05），同时通过分析其余冠状动脉血管病变严重程度也具有显着相关性，这与既往的研究具有一致性[17]。

血常规及血脂水平作为常用的检验指标，具有获取简便以及可重复的特点。HDL-C 是人体脂蛋白的基本成分，主要成分包括载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）约70%、载脂蛋白A-Ⅱ（apoA-Ⅱ）约20%，其通过抑制巨噬细胞迁移、减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化、促进胆固醇转运参与抗AS 的过程，并抑制血小板聚集[18]。血液成分如血小板、白细胞（包括单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞）也参与AS 及炎症过程，单核细胞主要通过分泌不同的细胞因子与内皮细胞和血小板相互作用，随后启动炎症和血栓形成通道参与其中。MHR、LHR 作为新出现的基于炎症以及氧化应激的指标，均参与了AS 的发展过程，可以有效反映患者的抗炎及抗氧化的能力，成为心血管疾病新的预测及预后因子[19]。本研究中冠心病组MHR、LHR 水平均高于非冠心病组（＜0.05），提示其与冠心病相关；不同Gensini 评分间MHR、LHR 水平比较，差异有统计学意义（＜0.05）；且通过Spearman 相关性分析也得出，MHR、LHR 水平与Gensini 评分呈正相关（＜0.05），这与既往研究结果相符[19]。并且Liu HT 等[20]研究发现，MHR 水平与冠心病患者的长期死亡率和发生MACE 事件风险相关。Cetin MS 等[21]研究表明，MHR 与支架内血栓形成相关。此外，本研究发现，Cyr61 水平也与MHR、LHR 水平具有相关性，也佐证了其参与了动脉硬化的过程。通过ROC 曲线分析显示，联合应用Cyr61、MHR、LHR 与单独应用Cyr61、MHR、LHR 相比具有更大的曲线下面积，表明其具有更好的诊断预测价值。

综上所述，冠心病患者血清Cyr61、MHR、LHR水平均明显升高，且三者联合检测对冠心病的早期诊断及冠状动脉病变严重程度均具有预测价值，监测血清Cyr61、MHR、LHR 水平可成为预防冠心病的发生、临床诊断冠心病以及预测冠状动脉病变程度的有效方法。