冉东升 逯艳艳 辛春玲 马颖才
【摘要】 血脂水平异常可能与结直肠肿瘤的发生、发展有关。目前，众多研究证实血脂异常增加了患结直肠腺瘤的风险，然而血脂异常与结直肠锯齿状病变、结直肠癌的关联仍存在争议，并且国内相关综述较少。本文全面探讨了血脂异常与结直肠锯齿状病变、结直肠癌相关性，分析了可能造成争议的原因，指出后续的研究方向，并讨论了血脂异常在结直肠肿瘤发生、发展中发挥的作用，提示血脂异常与结直肠锯齿状病变、结直肠癌有关。血脂异常可能是通过胰岛素抵抗、炎性因子、氧化应激、高脂饮食、免疫抑制等多种机制相互作用参与了结直肠肿瘤的发生、发展。结直肠癌发病率逐年上升，而其具有较缓慢的自然病程和较明确的癌前病变，因此明确血脂指标与结直肠肿瘤的相关性，便于早期预防和有针对性的筛查，为未来制订有针对性的预防结直肠癌策略提供参考。
【关键词】 高脂血症；血脂异常；结直肠肿瘤；结直肠锯齿状病变；结直肠癌；综述
【中图分类号】 R 589.2 R 735.34 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0244
Research Progress on the Correlation of Dyslipidemia with Colorectal Serrated Lesions and Colorectal Cancer
RAN Dongsheng1，LU Yanyan2，XIN Chunling1，MA Yingcai2*
1.Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China
2.Department of Gastroenterology，Qinghai Provincial People's Hospital，Xining 810000，China
*Corresponding author：MA Yingcai，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：mayingcai0271@sina.com
【Abstract】 Dyslipidemia may be related to the occurrence and development of colorectal tumors. Numerous studies have confirmed that dyslipidemia increases the risk of colorectal adenomas at present；however，the association of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer is still controversial，and there are few relevant reviews in China. This article comprehensively explores the correlation of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer，analyzes the possible causes of controversy，identifies the directions of subsequent researches，and discusses the role of dyslipidemia in the occurrence and progression of colorectal tumors. This article indicates that dyslipidemia is associated with colorectal serrated lesions and colorectal cancer. Dyslipidemia may be involved in the development of colorectal tumors through the interaction of multiple mechanisms such as insulin resistance，inflammatory factors，oxidative stress，high-fat diet and immunosuppression. The incidence of colorectal cancer is increasing yearly with a relatively slower natural course and more definite precancerous lesions. Therefore，the clarification of correlation between lipid indexes and colorectal tumors can facilitate early prevention and targeted screening of colorectal tumors and provide a reference for formulating targeted prevention strategies for colorectal cancer.
【Key words】 Hyperlipidemias；Dyslipidemias；Colorectal neoplasms；Colorectal serrated lesions；Colorectal cancer；Review
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）目前已是全球发病率第三位、病死率第二位的恶性肿瘤［1］。近30年，我国CRC的发病率逐年上升［2］；2022年我国CRC新发病例数预计为59.2万，其发病率在所有癌症中排第二，病死率远高于美国［3］。目前，结直肠腺瘤性息肉（colorectal adenoma，CRA）作为CRC的癌前病变已被公认。CRA又称为结直肠传统腺瘤，可通过癌变的主要途径“腺瘤-癌途径”发展为CRC。随着新的癌变途径“锯齿状途径”［4-5］的提出，结直肠锯齿状病变（colorectal serrated lesions，CSL）逐渐引起人们重视。CSL依据第五版WHO消化系统肿瘤分类，包括增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）、无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesions，SSL）和传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）［6］。研究显示，约有25%的CRC由CSL经该途径演变而来［6］。这两种CRC发展途径的机制不同，应在相关研究中加以区分。
血脂异常是一种与肥胖高度相关的代谢紊乱，指血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和/或低密度脂蛋白（LDL）过高和/或高密度脂蛋白（HDL）过低的一种全身脂代谢异常。其通常由高脂饮食、饮酒等生活习惯以及肥胖、脂肪肝等代谢疾病所致。随着社会的发展，生活水平的提高，饮食结构逐渐西方化，血脂异常和肥胖人群急剧增加［7］。肥胖合并血脂异常会提升患前列腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症的风险。
目前，多项研究证实了血脂异常与CRA的关联，认为TG、TC和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与CRA的发生有关［8-10］，而且血脂异常还可能影响腺瘤的大小、数量以及进展情况［11-12］。提示血脂指标的异常将有助于发现CRA高危患者。最近的研究表明，代谢紊乱对“锯齿状途径”的影响可能比对“腺瘤-癌途径”的影响更大［13］。CSL具有恶性潜能，不同类型的HP可向SSL或TSA演进，而SSL、TSA作为CRC的癌前病变［14］，最终可通过“锯齿状途径”发展为CRC。CSL中，尤其是SSL，一旦出现细胞异型增生可快速发展为CRC，其多发生于不易被结肠镜检出的右半结肠，很少出血，边界模糊，多数无蒂，较传统腺瘤更扁平，并且表面常被覆黏液。CSL的检出、分类和切除对临床医生来说是一项重大挑战［15］，对于这些挑战，重要的是从不同方面了解CSL，通过寻找新的指标去划分CSL的高危人群可能有助于筛查和检出。CRC的自然病程较漫长，癌前病变较明确，适于早期筛查。然而血脂异常与CSL及CRC的关系目前仍存在争议，并且相关综述较少。因此明确血脂异常和结直肠肿瘤之间的相关性至关重要，通过血脂指标划分高危人群，一方面早期干预避免危险因素，另一方面针对高危人群有效的筛查。在将来，为制订有针对性的预防CRC策略提供参考。
文献检索策略：计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文数据库的相关文献，检索时间设定为建库至2023年3月。中文检索词为血脂、血脂异常、高脂血症、代谢综合征、结直肠息肉、腺瘤、结直肠锯齿状病变、增生性息肉、无蒂锯齿状病变、传统锯齿状腺瘤、结直肠癌。英文检索词为serum lipids、dyslipidemia、hyperlipidemia、metabolic syndrome、colorectal polyps、adenoma、colorectal serrated lesions、hyperplastic polyps、sessile serrated lesion、traditional serrated adenoma、colorectal cancer。纳入血脂与结直肠肿瘤相关性的临床研究、Meta分析和综述。排除与本研究主题无关、无法找到摘要和全文信息、数据信息不足或重复的文献。
1 血脂与CSL的相关性研究
近年来，CSL逐渐成为新兴的研究热点，并受到越来越多的关注。血脂水平可能与CSL的风险有关，但现有研究结果并不一致。相对于无CSL的患者，朱静兰［16］认为CSL患者的TG、TG/HDL-C无明显差异。然而FLISS-ISAKOV等［17］研究表明，TG/HDL是CSL的最强预测因子（OR=2.31，95%CI=1.32～4.03）。PYO等［18］共纳入35 125例研究对象，其中SSL有183例，TSA有212例，其余为健康对照组，结果提示，较高的TG水平（OR=1.63，95%CI=1.12～2.36）是TSA的独立危险因素。随后，一项韩国的回顾性研究表明：与正常者相比，TSA患者的血脂指标无显着差异，仅SSL的TG水平显着升高，而且HDL-C<50 mg/dL是SSL的独立危险因素［9］。近年MACARIE等［10］的研究也有着相似的发现，TG、TC水平升高增加了SSL的风险。国内一项研究［19］将CSL中的SSL与HP进行对比，发现相对于HP，SSL患者有较高水平的TG和较低水平的HDL。
另外，关于HP，有研究表明：相对于健康人群，XIE等［20］认为HP患者血清LDL-C水平显着增加，应斐等［21］认为TG水平显着增加。潘程宇［22］发现HP与炎性息肉、腺瘤性息肉患者血脂水平并无显着差异，这与武良琴等［23］的研究结果并不相同。然而，这几项研究样本量偏少，可能造成了研究结果的差异。一项近期发表的Meta分析［24］共纳入23项研究，包含2 063例CSL患者和63 909名健康对照者，其中CSL主要是由HP构成，并且大多数受试者来自亚洲，结果显示CSL组HDL-C水平明显低于对照组（WMD=-0.122 mmol/L，95%CI=-0.170～-0.073 mmol/L）；CSL组血清TC、LDL-C、TG水平显着高于对照组，WMD分别为0.180 mmol/L（95%CI=0.061～0.299 mmol/L），0.155 mmol/L（95%CI=0.038～0.273 mmol/L）和0.241 mmol/L（95%CI=0.181～0.302 mmol/L）。然而，多种混杂因素以及发表偏倚造成了显着异质性，降低了该研究的可信度。
总之，上述多数研究提示血脂水平与CSL之间存在一定的相关性，然而此结果并未达成统一。这可能是由于影响血脂水平以及CSL发生的因素很多，并且这些因素间还可能相互影响，因而消除混杂因素的干扰才能得到更为真实的结论；另外目前多数学者将HP归类于非腺瘤性息肉进行研究，息肉归类不同以及对照组选择不同也造成了研究结果的不一致，因此后续的研究需要依照更为统一和科学的分类。此外，现阶段对SSL、TSA单独的研究以及CSL不同类型间血脂水平的差异探讨仍然较少，因此，相关研究需要明确CSL的不同病理类型，以便对每种病理类型进行更深入的研究。
2 血脂与CRC的相关性研究
关于血脂水平与CRC的关系，目前已有的研究结论争议较多，较为复杂。一些病例对照研究和横断面研究显示血脂水平的降低与CRC的发展呈正相关。早年的研究结果显示TG和TC水平升高能降低CRC风险，分别为OR=0.3（95%CI=0.1～0.8）、OR=0.2（95%CI=0.1～0.6）［25］。董大庆等［26］的研究提示，CRC患者TC、LDL-C水平均低于正常人，TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较正常人低，但无统计学意义。近年何爽［27］的研究也表明，CRC患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平与正常人相比均明显降低。尽管如此，目前仍不能认为血脂水平升高是CRC的保护因素。血脂受多种因素影响，反映机体代谢状况，晚期CRC患者营养不良和代谢异常，易引起血脂水平消耗性降低，从而干扰观察结果；另外还有一项早年的Meta分析包括33项研究，其中仅有4项队列研究，结果提示，血脂水平并不影响CRC的发生［28］。近年周璀等［29］的研究也有相同结果。
考虑到CRC的发展需数十年，并且血脂异常对癌症发生、演变的作用也是长期、慢性的，因此患癌症时的血脂水平并不能真实反映与CRC的关系。目前，越来越多的学者尝试通过前瞻性研究探讨其中的关联。一项对前瞻性研究进行剂量-反应Meta分析［30］表明，血脂异常特别是血清TG和TC水平升高，增加CRC风险，而HDL-C水平升高可能降低CRC风险。与上述研究相比，2022年发表的Meta分析共纳入24项前瞻性研究，拥有更大的样本量，更低的偏倚风险，也得出了一致的结果［31］。近期，一项平均随访时间8.2年的大样本前瞻性队列研究，显示了相似的研究结果，CRC与TG呈正相关，与HDL-C呈负相关，与TC、LDL-C无相关性［32］。此外有研究提出血脂水平还可能影响CRC发生的位置，FANG等［33］研究显示，血清TG升高与盲肠和横结肠的癌症风险增加有关；而载脂蛋白A（ApoA）升高与结肠肝曲癌的低风险有关。目前，关于血脂水平影响CRC部位的研究仍然较少，后续有待研究论证。
然而仍有部分研究并不支持二者之间的关联，两项孟德尔随机化研究［34-35］认为血脂水平与CRC的风险无任何关联，表明终身血脂异常很可能与结直肠肿瘤无关；另一项近年的利用英国生物库进行的大样本前瞻性队列研究，排除了其他已确定和可疑的风险因素，调整了如BMI和腰围潜在的混杂因素后显示，没有一项血脂指标与CRC的风险相关［33］。该研究认为腹型肥胖引起的胰岛素抵抗，而不是血脂水平，似乎能更好解释与CRC关联。
尽管现有的研究结论大相径庭，但是多数研究仍提示血脂异常会影响CRC的发生，可能是以下原因造成了研究结果的差异。（1）CRC影响机体代谢：超过80%的CRC患者首次确诊时已发展到中晚期。在CRC晚期，由于癌细胞的增殖、与正常细胞竞争，对营养的快速消耗，影响代谢变化，故呈现出血脂低水平。有研究显示CRC患者术前TC水平显着低于健康者，且分期越晚，TC降低越明显，而术后TC水平升高［36］，提示肿瘤切除后血清TC消耗较前减少。然而，又有研究显示CRC的Ⅲ～Ⅳ期患者TG、TC水平显着高于Ⅰ～Ⅱ期患者［27］，推测可能是肿瘤细胞对胆固醇需要增加，引起外源性吸收TG增加和内源性TC合成的增加，以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）在CRC晚期升高，降低了脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，使TC难于向组织转化，导致血清TC水平增高。总之，CRC对机体代谢有影响，但对血脂的影响并不十分明确，并且CRC分期不同影响也不同。因此采用病例对照研究和横截面研究并不能真实反映血脂水平与CRC的关联甚至是因果关系，此外多数研究并未明确研究对象的癌症分期，不同分期的比例不同，将会造成较大的误差。（2）混杂因素：各项研究中对潜在混杂因素的讨论与消除程度不尽相同，如吸烟、饮酒、体育活动、饮食习惯、用药史、家族史和合并症，这些不仅影响CRC的发病，还影响血脂水平。例如，使用降脂药物（如他汀类药物）和小剂量阿司匹林被认为与CRC的化学预防作用有关［37-38］，这可能干扰血脂异常与CRC风险之间的关联。此外，将腹型肥胖与血脂水平完全拆分开来，会极大程度地削减血脂所发挥的作用，因为高脂血症不仅是肥胖的一种表现形式，还是导致肥胖的危险因素，往往长期的高脂血症会引起腹型肥胖进而可能影响CRC的发展。（3）研究对象：上述各研究包含了不同地区人群，其在CRC的病因和致病机制上可能存在种族差异，另外饮食结构、生活方式不同也会影响研究结果。因此后续需选取有代表性的研究对象进一步开展前瞻性研究，并且明确早期CRC的发生为事件终点，尽可能减少癌症对血脂水平的影响，此外还需适宜探讨并消除混杂因素，才能得到更为科学合理的结论。
3 血脂异常影响结直肠肿瘤发生、发展的机制
血脂影响结直肠肿瘤的机制十分复杂，目前并不明确，可能有以下方式。
3.1 胰岛素抵抗
血脂异常与高胰岛素血症和胰岛素抵抗相关，TG水平升高及HDL-C水平下降是胰岛素抵抗的危险因素［39］。当血浆TG水平升高时，LPL被激活，可将TG水解为游离脂肪酸（FFA），高水平的FFA或脂质代谢产物被转运并沉积在脂肪和肌肉组织中，久而久之诱导胰岛素抵抗［40］。胰岛素抵抗和高胰岛素血症使游离胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高，并通过抑制IGF结合蛋白，而增加IGF-1对IGF-1受体的结合［41］。IGF-1与受体结合，通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、核转录因子κB（NF-κB）等转录因子的激活而影响相关的基因转录，进而激活环氧合酶2（COX-2）并影响前列腺素的合成［42］，前列腺素E2（PGE2）导致Wnt/β-catenin信号通路激活［43］，发挥抗细胞凋亡和促进细胞增殖作用。这可能是TSA恶性变的一种机制［44］，并且还和SSL有关，阿司匹林的摄入可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路从而降低患SSL的风险［45］。IGF-1是一种有效的生长调节剂，还可通过激活Ras/MAPK介导促细胞增殖，并通过Akt/mTOR通路刺激肿瘤的进展［46］。研究表明，高胰岛素血症、高IGF-1和低IGF结合蛋白1水平增加了CRC的风险，并且可能在促进“锯齿状途径”中发挥潜在作用［13］。近年有观点指出IGF-1通过调节结直肠细胞中的自噬作用促进肿瘤的发生［47］。因而，血脂异常时应警惕高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，早期干预，避免造成严重后果。
3.2 炎性因子
血脂异常可诱导炎性因子如白介素（IL）-6和TNF-α的产生，减少抗炎因子如IL-10的分泌［48］。炎症与DNA损伤在结直肠肿瘤发生、发展过程中发挥重要作用［49］。当肠道炎性刺激持续存在，将导致黏膜上皮损伤，破坏保护黏液层和黏膜上皮，从而打破了肠道损伤和修复之间的平衡，这些变化营造了一个有利于肿瘤细胞形成的环境；研究显示C反应蛋白是一种响应IL-6刺激而释放的敏感炎性蛋白，可以预测CRC的发生［50］，这提示长期炎症在CRC发生中发挥作用。另外高水平TC通过上调促炎因子干扰素γ（IFN-γ）的水平，破坏紧密连接蛋白1（ZO-1），增加肠黏膜的通透性并产生炎症反应［51］，慢性炎症可进一步影响正常的TC转运并刺激代偿性变化，如合成LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），导致肠道细胞内TG的累积［52］，又能造成脂毒性损伤，引发肠黏膜的异型增生。长期黏膜炎症造成的损伤和修复，累积的基因突变展现出持续异常增殖能力和异质性的趋势，最终演变成肿瘤。
3.3 氧化应激
血脂异常还可能诱导活性氧自由基的产生并导致机体氧化应激损伤，高水平的TG、LDL-C可能是细胞内氧化应激增加的原因之一［20］，这可能会破坏DNA并通过调节基因表达、突变和染色体重排影响致癌相关基因异常表达，导致细胞周期失控和肿瘤发生。如BRAF原癌基因突变，激活MAPK通路以及CpG岛的甲基化，诱导微卫星不稳定性（MSI）可能是SSL、TSA癌变的分子机制［14］。另有研究表明，HDL-C的抗氧化作用［53］能防御过氧化氢（H2O2）、羟基自由基等氧自由基产生的各种酶类与非酶类产物，而减轻结直肠黏膜氧化应激的损伤。总之，血脂异常伴随着氧化应激的发生，诱导致癌基因的表达，参与结直肠肿瘤的发生、发展。
3.4 高脂饮食
高脂饮食增强了肠道炎症，可能是由于肠道菌群失调导致代谢内毒素血症所致。脂多糖（LPS）作为内毒素的主要成分，是肠道菌群革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分。长期高脂膳食，胆汁分泌增加引起肠道菌群失调，导致肠黏膜通透性改变［48］，进而产生炎性因子及LPS移位增加。血液中LPS升高且长时间保持在一个较高的水平，引起餐后内毒素血症和激活Toll样受体4的炎症通路［54］，进而加速黏膜上皮损伤，形成恶性循环，刺激黏膜上皮异型增生。高脂饮食还可通过增加胆汁酸分泌，导致肠道次级胆汁酸蓄积，从而刺激结直肠上皮细胞增殖，促进结直肠肿瘤的发生；其次高脂饮食可促进大量TC的合成，TC蓄积可导致肿瘤细胞增殖、侵袭、转移并且增强对肿瘤微环境的适应能力，从而促进肿瘤的发生、发展［55］。另外高脂饮食可以激活肠黏膜干细胞和祖细胞，并通过PPARδ依赖性方式增强肠上皮细胞自我更新能力［56］。因此，提倡培养健康饮食习惯十分重要，低脂高纤维饮食、多食含益生菌食物，不仅能维持肠道菌群稳态，而且对结直肠肿瘤有一定的预防作用。
3.5 免疫抑制
脂质动态平衡可维持正常的免疫功能，持续脂毒性对免疫细胞有免疫抑制作用。树突状细胞对外源性脂质的吸收增加可导致脂滴的蓄积，从而损害对肿瘤细胞的抗原呈递作用［57］；不饱和脂肪酸可以诱导巨噬细胞向免疫抑制性M2型巨噬细胞的表型转变［58］；高脂饮食可导致潘氏细胞功能障碍，抑制固有免疫［59］；另外TC积累选择性地抑制了自然杀伤T（NKT）细胞介导的抗肿瘤免疫监视［60］，抑制适应性免疫的免疫激活。有研究称，高TC的肿瘤微环境通过使CD8+T淋巴细胞高表达免疫检查点，如程序性死亡受体1（PD-1）、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）等的抑制性受体，导致CD8+T淋巴细胞效应功能的进行性丧失，最终使CD8+T淋巴细胞耗竭［61］。目前，临床上靶向针对PD-1、TIM-3的抗体显着改善了多种癌症的预后。最近还有观点认为，肠道菌群失调后，可能导致某些特定细菌通过肿瘤免疫抑制促进“锯齿状途径”的演进［62］。总之，长期脂质刺激对免疫细胞具有免疫抑制作用，导致固有免疫和适应性免疫系统失调，无法执行针对癌细胞的免疫监视和免疫清除，这为肿瘤发生、发展及远处转移提供了机会。
4 结语
血脂异常参与结直肠肿瘤的发生、发展，并且不同脂质成分发挥的作用不同。医生在临床诊疗过程中应提高对血脂水平的重视程度，利用血脂水平测量的简便性帮助患者更好地控制血脂，警惕血脂异常所致的结直肠肿瘤高危人群；在对结直肠肿瘤的筛查和监测做出临床决策时，血脂异常可能是一个需要考虑的风险因素。同时，这还对居民培养健康的生活习惯提出了要求，如低脂高纤维素饮食、多食用含益生菌的食物、加强运动锻炼，可预防肠道肿瘤的发生。由于我国医疗资源分配不均，尽管结肠镜检查是诊断肠道肿瘤的金标准，然而难以用于所有人的普查。所以因果关系的证据将促进将来确定血脂相关指标用于界定出患病高危人群，有针对性地进行结肠镜检查及健康宣教，能明显提升筛查效率，优化我国医疗资源配置。以血脂为代表的脂质代谢在结直肠肿瘤发生中的作用机制还需要更多的研究来探讨。未来需要高质量、大规模、多中心的前瞻性研究来证实血脂异常在结直肠肿瘤风险中的作用。
作者贡献：冉东升、逯艳艳负责文章选题和构思、文献检索、数据资料整理；冉东升负责论文撰写；逯艳艳、辛春玲进行文章修订；马颖才负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。
本文无利益冲突。
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