任金妹+沈毅+谢宁+薛晓红
摘 要 目的：对1例脑栓塞患者治疗过程中出现肌酶升高及肝损伤的原因进行讨论，提高临床药师运用专业知识对临床发生不良反应的判断和分析能力。方法：查阅文献，对该病例中发生肌酶升高和肝损伤不良反应的药物相关因素进行分析。结果：阿托伐他汀钙片可能是肌酶升高和肝损伤原因。结论：临床药师需要利用专业知识对药物不良反应进行分析和监护，提高患者用药安全性。
关键词 肌酶浓度升高 肝损伤 不良反应
中图分类号：R743.33 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）17-0069-03
Analysis of a stroke patient with rise of muscle enzyme concentrations and liver injury
REN Jinmei*， SHEN Yi， XIE Ning， XUE Xiaohong**
（Qingpu Branch of Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201700， China）
ABSTRACT Objective： To improve the judgment and analytic ability of clinical pharmacists for adverse drug reactions（ADR） by analysis of the reasons of muscle enzyme concentration rise and liver injury of a case of stroke patient. Methods： The ADR occurred duo to enzyme concentration rise and liver injury related to drugs were judged and analyzed by reviewing the relative literatures. Results： atorvastatin might induce muscle enzyme concentration rise and liver injury. Conclusion： Clinical pharmacists should use their professional knowledge to judge and analyze ADR so as to improve the safety of medication.
KEy WORDS muscle enzyme concentration rise； liver injury； adverse drug reactions
1 病历摘要
患者，女，72岁，10月28日入院前5.5 h在进食时无明显诱因下出现左侧肢体乏力，不能站立，跌倒在地，伴有头晕，患者症状无明显自行缓解趋势，遂至我院就诊，拟诊为“脑栓塞”收治入院。
疾病史：有高血压病史半年，平时口服坎地沙坦、螺内酯控制血压治疗，随访血压最高180/100 mmHg。有房颤病史2年，平时口服拜阿司匹林、地高辛、比索洛尔治疗。否认糖尿病、既往卒中史及血液系统疾病史。入院时体格检查：T 37 ℃，P 76 次/min，R 20 次/min，BP 160/90 mmHg。辅助检查：头颅影像结果：老年脑改变；血常规：WBC 7.9×109/L，N 72.1%，Hb 125 g/L，PLT 133×109/L；肌酐 57 mmol/L。钾 4.2 mmol/L，血糖 6.3 mmol/L。凝血时间：PT 11.5 s，APTT 22.5 s。心电图提示：心房颤动，T波Ⅱ、Ⅲ、AVF、V4-V6负正双向。
入院后次日抽血化验，磷酸肌酸激酶（CK）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）以及门冬氨酸氨基转移酶（AST）均在正常值范围内。治疗方案为：使用阿托伐他汀钙片（批号：R65307，辉瑞制药有限公司）20 mg，po，qn进行调脂治疗；疏血通6 ml，qd，iv.gtt活血化瘀；马来酸桂哌齐特注射液320 mg，qd，iv.gtt改善脑循环；依达拉奉30 mg，bid，iv.gtt进行脑保护；坎地沙坦分散片4 mg，po，qd控制血压；地高辛0.125 mg，po，qd、富马酸比索洛尔片5 mg，po，qd进行控制心室率；甘露醇125 ml，q8h，iv.gtt、甘油果糖氯化钠注射液250 ml，q12h，iv.gtt进行脱水和降颅压。2016年11月9日，患者诉近几日后颈部出现肌肉痛，考虑阿托伐他汀钙片不良反应所致，停阿托伐他汀钙片，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静推qd×3 d，注射用还原型谷胱甘肽2.4 g，qd，iv.gtt保护肝功能。随访电解质、肌酶、肝功能，复查心电图。11月18日，患者颈部疼痛消失，11月15日至24日肌酶呈现降低的趋势，但11月24日肝功能指标增至最大值，之后肝功能指标逐渐下降至正常。11月30日肌酶以及肝功能指标均接近正常，患者病情稳定，维持原治疗不变，可出院，随访肝功能和磷酸肌酸激酶，相关指标变化情况见表1。直至跟踪回访到2017年3月为止，该患者未再次出现肌肉疼痛和肝损伤的情况。
2 讨论
临床药师根据该患者入院后的治疗方案，分析肌酶异常增高可能的相关原因。甲状腺功能减退患者常伴有继发高胆固醇血症，部分患者还可能同时合并肌酶异常。甲状腺激素缺乏可导致蛋白质代谢障碍，三磷酸腺苷产生减少以及黏多糖积聚浸润，骨骼肌、平滑肌、心肌细胞间质水肿、肌纤维变性、坏死、肌酶升高[1]。入院时检查该患者甲状腺功能，游离三碘甲状远氨酸和游离甲状腺素均在正常范围内。停阿托伐他汀钙片后肌酶升高持续升高，于11月17日检查该患者甲状腺过氧化物抗体，未发现异常，故排除患者甲减导致肌酶升高的可能性。患者自11月2日至出院静推注射用奥美拉唑，该药说明中报告，不常见的不良反应有肝酶升高；罕见的不良反应有关节痛，肌无力和肌痛，不能排除。该患者于11月8日起口服硫酸氢氯吡格雷片（波立维），该药非常罕见的不良反应报告中有关节炎，关节痛，肌痛和肝功能检查异常，故不能排除。该患者医嘱中自入院起服用坎地沙坦酯分散片，该药物说明书中报告严重的不良反有横纹肌溶解，可能会出现表现为肌痛、虚弱、CK增加以及AST和ALT升高的肝功能障碍等现象。该患者平时控制高血压时亦服用坎地沙坦酯分散片，入院时检查肝功能正常，故排除坎地沙坦酯分散片引起的肌酶升高。
磷酸肌酸酶升高和肝功能异常在注射用奥美拉唑、硫酸氢氯吡格雷片以及坎地沙坦酯分散的不良反应报告中均属于罕见级别。而横纹肌溶解症和肝功能损伤为他汀类药物在临床上较常见的严重不良反应[2]，故该患者出现肌酶升高和肝酶异常首先考虑为阿托伐他汀钙片引起。他汀类药物具有良好的降血脂及心血管保护作用，其中阿托伐他汀钙为临床常用的血脂调节药。该药口服吸收后即有生物活性，主要在肝脏中经细胞色素P450 3A4代谢，其水解产物在体内可竞争性抑制HMG-CoA还原酶，该酶为胆固醇合成过程中的限速酶，从而达到降低胆固醇的效果[3]。美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）临床专家委员会关于他汀类药物的安全性确定了4项综合征：他汀性肌病（指任何与此类药物有关的肌肉症状）；肌痛（myalgias，有肌肉症状但无血清磷酸肌酸激酶CK升高）；肌炎（myositis，有肌肉症状且CK明显升高）；横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，肌组织明显疼痛伴CK显着升高，常大于正常高限的10倍，并且可能伴有肌肉组织内其他酶类含量水平的升高）。
该病例中老年患者既往无肌病和肝病病史，在治疗过程中发现肌肉酸痛，磷酸肌酸肌酶和肝功能指标升高。根据卫生部药品不良反应监测中心的药品不良反应判断标准，检查排除其他致肌病以及肝损伤因素的影响，临床药师通过专业知识分析可能相关的其他药物因素后怀疑由阿托伐他汀钙片引起。在停用阿托伐他汀钙后复查血CK和肝功能指标，总体上都呈现下降趋势。该患者于11月9日停阿托伐他汀钙片后，肌酶和肝功能指标均出现持续性异常升高趋势，考虑可能由于阿托伐他汀钙在体内的半衰期较长，并且老年人人群对药物的代谢减慢，因此阿托伐他汀钙在该老年患者体内消除较慢而持续引起相关不良反应。
并非所有人使用阿托伐他汀钙片都会出现肌酶升高。说明书中记载，大于65岁的老年人群与年轻人群的整体安全性和有效性没有差异，但不能排除某些老年患者对药物敏感性更高，高龄（≥65岁）是肌病的一个易感因素，因此阿托伐他汀应用于老年人群应谨慎[4]。此外，阿托伐他汀的血药浓度在老年患者中高于青年人（Cmax约为40%，AUC约为30%）。由于存在个体差异，考虑该病例中72岁患者，属于慢代谢型老年人群且对阿托伐他汀较敏感。虽既往无肝功能异常，但由于老年人群肝脏代谢能力有不同程度的下降，使用经肝脏代谢的药物可能加重肝脏负荷而诱导肝功能损伤。
3 小结
虽然他汀类药物可能会引起肌病和肝损伤，但带来的益处远远超过可能发生不良反应的危险，故掌握防治策略更加重要。临床药师应在治疗过程中配合医护人员实施必要的药学监护，为患者提供用药安全保障。为减少临床上类似患者发生不良反应，在今后的工作中临床药师可从以下几个切入点开展相关工作：①用药前检测肝功能和肌酶，对患者进行评估，是否符合适应证；②协助医生制定治疗方案，治疗从小剂量开始，在服用他汀类药物时可加用辅酶Q10[5]。用药后2周复查肝功能和肌酶，对出院患者进行用药宣教，告知出院后每3～6个月复查1次；③临床医生应掌握美国ACC和AHA协会所联合制订的安全使用他汀指南；④掌握禁忌证：仔细询问患者的过敏史，现用药和疾病史等，对该类药物过敏或过敏体质患者，有肝病史或酗酒史患者，需合用贝特类药物、环孢霉素、大环内酯类抗生素、抗真菌药、胺碘酮、维拉帕米等药物治疗者，多系统疾病的老年患者（如慢性肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低等），这几类人群应谨慎使用。
临床药师通过对患者进行用药教育和监护，利用专业知识对初次服用他汀类药物的患者进行用药宣教，提高药物治疗效果和患者用药依从性，提高患者用药安全性，提升临床药师在治疗团队中的地位和作用。
参考文献
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[5] Abdelbaset M， Safar MM， Mahmoud SS， et al. Red yeast rice and coenzyme Q10 as safe alternatives to surmount atorvastatin-induced myopathy in hyperlipidemic rats[J]. Can J Physiol Pharmacol， 2014， 92（6）： 481-489.
