冯雅 沈海宾 应伟娜
摘 要 目的：改善冻干粉针剂生产过程中易出现管制瓶炸瓶现象。方法：应用六西格玛工具对炸瓶产生的原因进行界定、对相关生产工序的关键设备如隧道烘箱、灌装机等设备炸瓶现象统计分析频次，根据分析的情况采取相应改进措施以减少炸瓶情况发生。结果：改进措施实施后，炸瓶检出率由4.14×10-6下降为0.99×10-6，效果显着。结论：六西格玛是基于事实和数据的管理工具，用于改善冻干粉针剂生产过程炸瓶现象非常有效，值得推广。
关键词 冻干粉针剂 六西格玛 炸瓶
中图分类号：TQ460.5； F406.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）13-0077-04
Application of six sigma tools to improve the bottle-frying rate of freeze-dried powder injection in the production process
FENG Ya1*， SHEN Haibin2**， YING Weina1
（1. Hangzhou Ausia Biological Technology Co.， Ltd.， Hangzhou 310018， China； 2. Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）
ABSTRACT Objective： To improve the phenomena of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection. Methods： Six sigma tools were used to define the causes of bottle explosion， to analyze the frequency of bottle explosion of key equipment such as tunnel oven and filling machine， and to take corresponding improvement measures to reduce the occurrence of bottle explosion. Results： The detection rate of explosive bottles decreased from 4.14×10-6 to 0.99×10-6 after the implementation of the improvement measures， and the effect was remarkable. Conclusion： Six Sigma is a management tool based on facts and data. It is very effective to improve the phenomenon of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection and worth promoting.
KEy WORDS freeze-dried powder； six sigma； bottle explosion
冻干粉针剂在生产过程中碰到的异常情况之一就是管制瓶“炸瓶”现象，即管制瓶由于各种原因发生破碎。本文应用六西格玛管理工具[1-5]，通过DMAIC（即定义、测量、分析、改进和控制）研究分析了冻干粉针剂生产过程中管制瓶“炸瓶”现象，提出了改善生产过程中管制瓶炸瓶的措施，取得了明显的效果。
1 材料与方法
1.1 材料
BG1250FL洗瓶机和隧道烘箱及Xtrema F2000灌装机（意大利IMA公司）；MGV-L-15/20自动进出料系统（上海东富龙科技股份有限公司）；低硼硅管制注射剂瓶（简称管制瓶）（成都平原尼普洛药业有限公司）；10 ml注射用氯化冷冻干燥丁基橡胶塞（江苏华兰药用新材料股份有限公司）。
1.2 方法
1.2.1 定义阶段
目前冻干粉针剂生产过程中发生炸瓶的频次较高，炸瓶以后需要停机并且清理设备，影响生产效率，同时炸瓶的碎片可能进入管制瓶内，如果在灯检阶段不能被剔除将可能引起质量风险。所以通过界定关键质量特性，分析缺陷引起的原因，采取改进措施，改善炸瓶频次。
1.2.2 测量阶段
明确项目的关键质量特性指标为炸瓶检出率。炸瓶检出率定义为炸瓶发现频次/每使用百万管制瓶数。炸瓶发现频次包括每一生产批次中生产过程炸瓶频次（洗瓶工序隧道烘箱内与灌装工序累计计算）以及灯检工序发现碎玻璃频次。
1.2.3 分析阶段
根据冻干粉针剂生产的工艺流程图，冻干粉针产品主要包括：配制、灌装、冻干、灯检、轧盖、包装等工序。图1描述了洗烘灌各设备链接位置：有理瓶盘隧道烘箱出口处、进瓶螺杆出口处的星轮、药液分装区域、加塞前和加塞后的星轮处。
按照生产工艺流程图以及以往的经验，确定炸瓶发生的频次比较高的设备：洗瓶机、灌装机、整列机。冻干车间操作人员统计18 d，有炸瓶14 d，无炸瓶4 d。炸瓶总次数为22次，平均每天1.22次，炸瓶的频次由高到低分别是洗瓶机、整列机、灌装机（表1）。
根据设备发生炸瓶的情况，分析洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、整列机各个部分的炸瓶发生的频次高低并进行分级（表2）。可见炸瓶的频次由高到低分别是洗瓶机、整列机、灌装机。
1.2.4 改进阶段
1.2.4.1 灌装过程出现破瓶、炸瓶的改进措施
在灌装机的理瓶盘隧道烘箱出口处图1位置1）、进瓶螺杆出口处的星轮（图1位置2）、药液分装区域（图1位置3）、加塞前和加塞后的星轮处（图1位置4）、整列机的星轮处等处破瓶、炸瓶的改进措施[6-8]。
1）炸瓶马上发现 在此情况下，立即停机，废除理瓶盘的全部玻瓶，用75%乙醇进行擦拭并自净后再开机。
2）炸瓶未被及时发现 发现炸瓶玻璃碎片时，立即停机，清除炸瓶区域内的全部玻瓶，用75%乙醇进行擦拭并自净后再开机，并对停机前已灌装的三框产品和后续灌装的一筐产品进行标记。
3）在加塞前后的星轮处（图1位置4）发现炸瓶立即检查玻片是否落到胶塞振动砵内，若有玻片落到振动砵内，应将振动砵内胶塞全部清除废弃，将胶塞振动砵移出B级洁净区重新进行清洗灭菌。
1.2.4.2 炸瓶前的预防
对生产线发生炸瓶的位置进行统计，对炸瓶的原因和频次进行分析，根据原因制定预防炸瓶的发生。主要包括设备清洁、模具检查与维护、生产过程检查等措施来预防炸瓶发生或者降低其发生的频次（表3）。
1.2.4.3 上瓶区域的清洁改进措施
用纯化水润湿的洁净绸布，对上瓶区域按顺序进行擦拭清洁，在清洁时应当遵循“从里到外” 、“从上到下”、“从洗瓶区域侧→上瓶区域侧” 的原则。先将理瓶梳子（图2中①和②）的螺丝松开，接着将理瓶梳子（共两个部分）移到运输车上，接着对上瓶区域的防护罩内表面进行清洁，然后对翻瓶轨道（图2中③）进行清洁；完成翻瓶轨道清洁后再对上瓶网带进行擦拭清洁，最后对运输车上的两部分理瓶梳子进行清洁，完成后，重新安装至洗瓶机上；为了保证安全，在手动运行时，不可同时擦拭。
1.2.4.4 其他硬件改进措施
胶塞振荡锅加隔离板（PVC板）隔离，防止炸瓶后玻璃碎屑飞溅到振荡锅中；整列机整列星轮隔离，防止该处炸瓶后，玻璃碎屑飞溅到整列平台。
2 结果
采用改进措施后，效果显着。2018年6月份至2018年11月半年的炸瓶情况，炸瓶检出率（×10-6）分别是1.24，0.59，0.89，1.77，0.89，0.59。炸瓶检出率从原先的4.14×10-6下降到0.99×10-6（均值）。
将相关的改进措施内容增加到SOP中，对操作人员进行岗位培训，以改善炸瓶的发生。同时不断关注后续生产情况，积累数据，进一步控制炸瓶情况的发生。
3 讨论
本研究基于假定供应商供应的管制瓶批次与批次之间是无差别、均匀的，碎瓶的原因主要来自于设备方面，而实际生产过程中使用不同供应商提供的管制瓶通常质量水平差异较大。而目前制药企业生产冻干粉针剂通常使用的是低硼硅玻璃管制瓶，国外注射剂使用的是中性硼硅玻璃管制瓶，相较于低硼硅玻璃管制瓶，中性硼硅玻璃管制瓶在化学稳定性、线膨胀系数等方面有了很大的提高，大大增加了管制瓶的机械强度[9]，发生 “炸瓶”的概率远远低于低硼硅玻璃管制瓶。
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