孙搏 陈一飞 徐瑛 李刚
摘 要 近年来我国已批准多个嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）治疗产品上市，但在其临床准入环节和临床应用流程的管理方面，目前还未达成共识。本文基于细胞治疗临床应用管理经验，结合国内外CAR-T治疗产品临床应用管理现状及相关研究进展，从患者细胞采集和CAR-T的运输、复苏、回输等多个环节对CAR-T治疗产品临床应用管理情况进行总结，探讨CAR-T治疗临床全流程管理及监管措施，为CAR-T治疗产品全生命周期管理提供参考。
关键词 细胞治疗 嵌合抗原受体T细胞 临床应用流程管理
中图分类号：R951； R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）11-0003-05
引用本文 孙搏， 陈一飞， 徐瑛， 等. 嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用流程管理探讨[J]. 上海医药， 2022， 43（11）： 3-7； 28.
Discussion on clinical application process management of chimeric antigen receptor T cell therapy products
SUN Bo， CHEN Yifei， XU Ying， LI Gang
（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT Several products of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapy have been approved for the market in China in recent years， but there is still no consensus on the management of their clinical access and clinical application process. Based on the experience of clinical application management of cell therapy， combined with the present situation and relevant research progress at home and abroad， we summarize the multiple aspects of patient cell collection， CAR-T transportation， resuscitation and transfusion and discuss the clinical whole process management and regulatory measures of CAR-T therapy so as to provide reference for the whole life cycle management of CAR-T therapy.
KEY WORDS cell therapy； chimeric antigen receptor T cell； clinical application process management
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）对恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤的疗效显着，现已逐渐用于临床[1]。然而，CAR-T是细胞治疗产品，其不同于化学药品和一般生物制品，在产品制备方法、生产工艺、体内生物学特性、临床应用方式和安全性风险等方面均与现有其他类别的药品有显着差异，监管上存在诸多挑战和不确定性。CAR-T治疗的整个过程一般是：从患者体内提取T细胞，送往生产基地，制成CAR-T，然后将CAR-T回输给患者，监测不良反应，并作长期随访。目前，对于CAR-T生产过程中的血样入库、生产制备、检验放行和产品发运等环节，上市许可持有人都已建立较好的质量管理规范，但在CAR-T临床试验和获批后增加临床中心等应用环节，则尚未有明确的规范和监管措施。CAR-T的临床应用流程管理是一项复杂的工作，涉及细胞改造、血液分离产物的跟踪和运输，以及新的和严重不良事件的管理等。本文归纳CAR-T治疗产品在临床应用流程管理中的特殊性，介绍国内外CAR-T临床应用流程管理的现况和特点，探讨我国CAR-T治疗的临床全流程管理及监管措施。
1 CAR-T治疗
CAR-T是经过基因工程改造的T细胞，临床上用于免疫治疗[2]。CAR-T治疗须先自患者血液中采集和分离T细胞，然后进行嵌合抗原受体基因转导并进行细胞的体外扩增。将CAR-T回输入患者体内后，由于表达在T细胞上的嵌合抗原受体已赋予T细胞识别肿瘤细胞表面特定抗原的能力，故嵌合抗原受体会与肿瘤细胞表面抗原结合而激活T细胞，使之释放穿孔素、颗粒酶B等来直接杀伤肿瘤细胞，同时也可通过释放细胞因子来募集内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，最终达到肿瘤治疗目的。CAR-T治疗还能产生免疫记忆T细胞，由此获得特异性的长期抗肿瘤效力。
随着越来越多的CAR-T治疗产品获准上市，CAR-T治疗临床应用流程管理的重要性愈加凸出。按规定，CAR-T治疗仅限于产品制造商认证的临床中心，且仅能用于严格符合产品说明书要求的患者。建立完善的临床应用流程，满足监管要求，这是临床中心进行CAR-T治疗的必要条件。
2 美国CAR-T治疗产品临床应用管理现状
美国将CAR-T等通过人工方法改变了细胞遗传学特性的细胞治疗归为基因治疗范畴。在美国，由美国FDA、国际血液和骨髓移植研究中心、细胞治疗认证基金会（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy， FACT）和产品制造商提供CAR-T治疗产品临床应用流程管理的标准。美国FDA发布了若干技术指南以规范细胞和基因治疗产品的研发，明确了对相关产品概念验证、质量标准、生产工艺、检查检验、临床前研究、临床试验设计、疗效和安全性评价等方面的技术要求[3]。CAR-T治疗过程涉及T细胞采集、遗传操作和产品回输等步骤，对物流也有特殊要求。美国FDA批准和管理产品、管理不良事件报告，并与制造商共同监督风险评估与缓解策略流程。FACT提供细胞治疗产品处理、加工和跟踪的标准。国际血液和骨髓移植研究中心负责数据存储，且是临床中心与美国FDA间的沟通渠道。制造商检查血液分离和储存设施，授权各个临床中心进行CAR-T治疗，并提供产品和产品的运输、跟踪机制。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494
迄今，美国FDA已批准6个CAR-T治疗产品，分别为Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykti。临床上，CAR-T用于患者治疗需进行大量的规划和协调工作，通常由经专门认证的医师提供咨询服务，识别和管理患者；血液分离和产品提供须与制造商进行协调，包括现场检查和样品跟踪；毒性管理，应预先进行风险评估和缓解策略培训，并保证有重症监护病房及其专家的参与。
2.1 FACT的免疫效应细胞（immune effector cells， IEC）使用标准和认证计划
FACT由国际细胞治疗学会、美国血液和骨髓移植学会于1996年共同创立，致力于通过制定和推行循证指南来改善干细胞移植和细胞治疗实践[4]。美国90%以上的造血干细胞移植中心持有FACT认证证书，且这些中心每3年要接受1次FACT的全面检查，通过后才能继续持有FACT认证证书。
基于为传统造血干细胞移植和造血祖细胞治疗建立的标准和经验，FACT专门制定了IEC使用标准和认证计划。IEC包括树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞，也包括经基因工程修饰的T细胞。IEC使用标准规定了使用IEC治疗须具备的临床基础设施，以促进IEC治疗的安全管理，同时为实现持续的流程改进，明确了治疗后的监测和报告要求。
2.1.1 细胞治疗所需的特殊临床基础设施
CAR-T治疗具有更广泛的毒性特征，如肿瘤裂解的可能性、细胞因子释放综合征、以失语症为特征的脑病和癫痫发作等神经系统毒性、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等异常免疫学表现，以及罕见但却致命的脑水肿。CAR-T治疗管理可能会耗费医疗团队各成员的大量精力和时间，其需有强大的临床基础设施来进行复杂的物流调度，维护产品的监管链和识别链，有效协调各部门以共同管理治疗潜在的严重毒性等。
细胞治疗的流程与一般药物治疗不同。细胞治疗产品在制备、运输和管理过程中必须始终处在温控环境中，对其操作也必须在无菌条件下进行。监管链和对细胞治疗产品身份、标签、文书等的确认都极为重要，任何错误和疏漏都可能产生致命的后果。此外，细胞治疗产品不同于传统小分子药物和抗体等生物制剂，其药代动力学性质不能预测，而毒性反应可能在治疗后数天才出现却迅速恶化。门诊和住院医疗团队必须能正确处理细胞治疗潜在的毒性，包括细胞因子释放综合征等，以很好地管理患者。治疗过程中还可能给予患者特殊药物，如抗细胞因子单克隆抗体托珠单抗等，以及时处理危及生命的毒性反应。美国FDA建议，对于接受基因工程修饰的细胞治疗产品治疗患者，应进行长达15年的监测，包括监测治疗的潜在长期毒性，如插入性突变所致继发性恶性肿瘤等。
2.1.2 FACT的IEC使用标准
IEC使用标准包括流程、文档和监督。IEC使用工作组由医务人员和专业领域的学术专家组成，审查通用标准中的主要准则，验证是否仍然适用，然后添加IEC使用相关的特殊要求。IEC使用标准除提出了供体病情检查，血液采集、分离、标记、储存、记录，以及产品管理的标准流程建议外，还特别关注和指导了4个方面的工作，分别为细胞改造的位置、细胞因子释放综合征的识别和管理、协调和教育、数据管理和监督。目前普遍认为，FACT的IEC使用标准是任何IEC治疗管理计划对质量和监控方法的基本要求。
2.2 纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的CAR-T治疗计划管理
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的CAR-T治疗计划管理将CAR-T治疗流程分为8项任务[5]。
任务一：患者入院。医疗机构必须建立有效的行政基础设施以支持患者的转诊、筛选和评估，包括行政人员负责接听呼叫电话，护理人员负责接诊分流和协调，财务和保险顾问负责确认患者的保险和财务状况等。
任务二：CAR-T治疗咨询服务。咨询服务由具有CAR-T治疗专业知识的医师、护士和社会工作者组成，其中医师必须经过医疗机构和制造商的培训、认证并在这两处注册，获得开具CAR-T治疗产品处方和管理CAR-T治疗患者的授权。咨询服务的关键任务是评估患者是否适合接受CAR-T治疗。适合CAR-T治疗的必须是能自CAR-T治疗获益的患者，其符合产品说明书所载适应证，且身体状况允许接受治疗，治疗过程中要有合格的护理人员监护，并有保险或其他资金支持治疗。疾病负担低的患者治疗相关毒性较少，且可能从治疗中获得更大益处，故评估时疾病负担是重要考虑因素。由于患者应接受最适治疗，候选患者的审查频率建议为每周1次。
任务三：细胞采集和CAR-T的订购、运输、接收。CAR-T治疗需要血细胞单采中心和细胞储存设施，以用于T细胞的采集、保存和转移，故应对血液分离、治疗、护理和行政人员进行专业培训。单采中心生产的产品受美国FDA监管，必须向美国FDA注册。CAR-T生产对采集的T细胞数有最低限度要求，如诺华公司产品要求采集的淋巴细胞绝对值>500 μL/L或CD3+ T细胞绝对值>150 μL/L。
诺华和凯特制药公司都有与临床中心的合同流程，并为血细胞分离和细胞处理设施建立了技术和质量标准。制造商与临床中心合作，制定跟踪和验证产品标识、操作和储存产品、培训人员的流程。值得注意的是，细胞操作和冷冻方案必须与制造商制定的技术标准相协调。Kymriah可被冷冻和储存以备后用，但制造商认为有风险。一般来说，制造商可接受的CAR-T治疗产品的储存期限最多为9个月。
血液采集、分离后，分离后的产品被运送至制造商生产基地来进一步分离、纯化、激活，然后用嵌合抗原受体编码载体进行基因修饰，细胞扩增后冷冻保存。其间，确保监管链非常重要，这也是FACT IEC使用标准的关键焦点。生产人员必须接受制造商开发的软件程序使用培训，这种程序能协调物流并确保产品标识无误。例如，Kymriah说明书中指出，作为转基因自体T细胞的冷冻悬浮液，Kymriah以经特定受体标记的输液袋包装提供，其被直接运送到与液氮杜瓦瓶输液中心相关的细胞实验室，产品和患者专用标签位于杜瓦瓶上。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494
任务四：桥接策略。Yescarta的生产周期平均为17 d，某些CAR-T治疗产品的生产需更长时间，甚至有的长至1 ～ 2个月。由于许多患者罹患侵袭性恶性肿瘤，故在血液采集到产品输注期间必须仔细管理。在选择适合CAR-T治疗的患者时，临床医师必须评估患者疾病进展的速率、近期并发症发生的可能性和预计的产品输注日期。输注前2 ～ 7 d，患者还须接受淋巴细胞补充预处理，以增强日后输注的CAR-T的功能和植入率。
任务五：CAR-T回输。回输前必须制定订单集、护理标准实践协议及其管理文档和验证程序。作为FACT认证的一部分，必须为血液采集和解冻/输注产品开具电子细胞治疗订单，且记录在治疗管理文档中。因此，药房可以跟踪细胞治疗产品，并应开发药房参与产品管理的工作流程。虽然监管机构没有强制要求，但复杂的过程和显着的毒性表明必须为血液采集和产品输注制定患者知情同意书，患者知情同意的过程是CAR-T治疗临床应用管理的核心部分。
任务六：输注后护理（第0 ～ 30 d）。输注CAR-T后患者有发生治疗相关不良反应的风险，其中细胞因子释放综合征的临床表现从低热（可能不需治疗）到暴发性多器官衰竭（需重症监护和积极的免疫抑制治疗）。在一些临床研究中，约10% ～ 15%的CAR-T治疗患者需用升压药来治疗低血压和/或支持机械通气。患者也可能出现神经系统毒性综合征，严重的神经系统毒性包括脑病、神经麻痹和癫痫发作，并有因此而导致患者死亡的报告。有关细胞因子释放综合征和其他CAR-T治疗毒性的适当的临床管理信息已呈现在产品说明书中。神经病学和重症监护的亚专科医师必须接受有关CAR-T治疗特异性毒性的教育。不同的产品或用于不同的适应证时，CAR-T治疗毒性的发生率和模式亦可能不同，必须能够作出临床判断。护士和辅助医务人员也必须接受有关CAR-T治疗特异性毒性和管理的认识教育。所有参与CAR-T治疗过程的人员都还必须接受美国FDA规定的培训，如CAR-T治疗特异性毒性管理、不良事件评估等培训。
根据美国FDA的要求，住院部药房须在CAR-T治疗前为每例患者储备至少2剂托珠单抗，并需制定订购方案和订单集，以确保能够及时处理CAR-T治疗相关毒性。临床中心必须对预期的治疗患者数进行评估，且考虑患者的转诊率、复发率、并发症发生率和平均住院时间等因素。
任务七：输注后护理（第31天开始）。必须建立文件记录和交接程序，制定订单集、标准操作流程和文档，以便将治疗成功的患者过渡到门诊，并明确CAR-T治疗服务和诊疗团队在对患者后续监测和随访中的职责。必须在治疗后1个月时评估患者的治疗反应。
任务八：财务、监管和报告要求。管理人员需要接受有关CAR-T治疗的计费和报销协议的教育。美国FDA将CAR-T治疗归类为高风险的基因疗法，故其要求对CAR-T治疗患者随访长达15年。这就需要数据管理人员来报告临床结局，特别是严重不良事件。FACT建议，应定期随访以获取国际血液和骨髓移植研究中心细胞治疗数据表格中提及的各要素，包括患者人口学统计及其结果。制造商已制定了CAR-T治疗相关毒性的报告要求，要求必须报告所有细胞因子释放综合征和神经毒性事件，还鼓励报告严重和不寻常的毒性反应。可通过MedWatch直接向美国FDA或制造商报告不良事件。
3 我国批准的CAR-T治疗产品临床应用管理现状
国家药监局药品审评中心发布的《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》[6]中指出，细胞治疗产品申报上市临床风险管理计划的主要内容应包括安全性说明、药物警戒活动、上市后有效性研究计划和风险最小化措施。CAR-T治疗存在6大风险，分别是：与产品的质量特征、储存和分配相关的风险；与产品作用相关的风险；与患者基础疾病或与合并使用的其他药物相互作用相关的风险；与给药程序和给药方式相关的风险；与患者不良事件处理相关的风险；其他尚未排除的风险。该指导原则特别指出，除了与对其他药品一样开展药物警戒活动外，还应采取针对CAR-T治疗产品的特殊药物警戒活动，以识别、定性或定量描述CAR-T治疗产品的安全风险，补充缺失信息，并建立起产品从生产、运输、使用到后续随访的全链条管理体系，实现可追溯。
为进一步降低CAR-T治疗产品的安全风险，应采取额外的风险最小化措施，主要包括上市许可持有人对医疗机构的评估和认证，开展针对医务人员和患者的教育培训并保证培训效果，发放患者提示卡等。上市许可持有人对医疗机构的评估和认证应至少包括单采（如需）、输注前处理（如复融、稀释等）、输注、不良反应处理（如急救人员、设备、药品等）等过程的硬件、软件和人员素质等方面。对医务人员的教育培训材料应至少包括CAR-T治疗产品简介、适应证、细胞采集（如需）、淋巴细胞清除术、产品储存和使用过程说明（如产品的储存条件、配制、给药、剩余产品和包装的处理的标准操作程序等）、产品已知的不良反应、给药后不良反应监测（包括患者出院后与其的定期联系和评估）、对不良反应管理及相关急救药品的配备要求、长期安全性随访方案、可追溯性、不良反应报告程序，以及告知患者产品相关风险信息并提醒其如出现相关症状或体征应及时携带患者提示卡就医等。对患者的教育培训材料应通俗易懂，内容主要包括产品相关信息。患者提示卡中包括致医务人员信息和对患者的提示信息，其中致医务人员信息中包括告知患者已接受CAR-T治疗、可能出现的不良反应等；对患者的提示信息中告知风险的严重性和及时就医的必要性，如出现某些症状应立即就医。当CAR-T治疗产品出现大量不良反应或新的安全性信息后，须对教育培训材料的内容进行再评估和适时更新。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494
阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液的制造商均已在各自官网上公布了已通过使用培训和认证的医疗机构名单[7-8]，截至2022年2月7日分别有75和73家。《瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2021年版）》[9]中明确了临床应用该产品时患者的筛选及基线评估、细胞单采、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、产品交付、输注、不良反应管理、长期（输注后>100 d）随访等内容。例如，细胞单采中要处理的全血容量需根据供者的淋巴细胞绝对值来进行判断和调整；不可使用经外周静脉穿刺中心静脉置管和输液港；单采过程中所用的抗凝剂必须是枸橼酸钠等。当装有瑞基奥仑赛注射液的运输箱送达医疗机构时，负责接收的人员须核对产品信息，检查运输箱是否完整。打开运输箱前，使用COI/COC扫描系统扫描运输箱标签，获得包括患者姓名、JWIN码、编号、身份证号等在内的信息，确认这些信息与患者身份识别信息相符。打开运输箱前，还要确认产品在使用有效期内。打开运输箱，查看温度计是否有超温提示。核对随货文件是否齐全，包括委托生产产品检验证、产品输注信息单和产品标签等。
中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会临床级细胞库学组已将全球先进输血和细胞治疗联盟发布的《细胞治疗服务标准（第9版）》译成中文[10]。该服务标准的主要内容包括组织、资源、设备、协议、过程控制、文件和记录、偏差不合格或服务及不良事件、内部和外部评估、过程改进、安全与设施等，目标是在采集、处理、储存和临床给药过程中保持和提高细胞治疗的质量和安全性。
《北京大学肿瘤医院嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴瘤全流程管理原则》[11]给出了CAR-T治疗7个环节的管理原则，这7个环节分别是患者选择、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、CAR-T回输、回输后的监测及不良反应处理、回输后的长期随访。
CAR-T治疗产品上市后，仍须持续识别并控制风险，以最大限度地保障患者用药安全。CAR-T治疗产品具有基因治疗属性，而各国均要求对基因治疗患者进行长期随访。我国《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》[12]中也建议，对基因编辑产品治疗患者应随访观察15年或至数据表明不再存在任何风险止。
4 讨论
4.1 完善相关法规和技术标准
对于细胞治疗产品，我国目前还施行着以申报新药申请为目的的产品注册制和以临床研究为目的的临床研究备案制并存的双轨制，致使在实际临床应用阶段，制造商、医疗机构、患者和监管部门的权利和义务并不清晰。药品监管部门和卫生行政部门应依据我国国情，健全和完善相关法规，制定相关技术标准，形成细胞治疗产品全生命周期监管链，不断完善和规范细胞治疗产品临床应用的标准操作流程。
4.2 健全和完善临床应用环节的质量管理措施
现对CAR-T治疗产品临床应用环节的管理措施均来自于既往临床研究。随着更多CAR-T治疗产品上市，健全和完善临床应用环节的质量管理措施以规范与合理使用CAR-T治疗显得非常重要。包括细胞单采，均应按照药品生产质量管理规范的要求进行，加强人员培训并规范操作和记录。
4.3 明确上市后风险管理计划
我国药品管理法第七十七条规定，药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。后续应配套发布执行文件，明确规定制定风险管理计划的目标、时间、适用情况、计划的内容和如何进行管理。我国已发布《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》[6]，但并未公布各上市CAR-T治疗产品的临床风险管理计划。
5 结语
CAR-T治疗产品是一类新型药品，其生产、运输和临床应用等环节均与传统药品有明显区别，须加强监管，包括对临床应用流程管理的监管。此外，CAR-T治疗成本高昂，治疗前的患者知情同意非常重要。CAR-T治疗管理涉及面广、内容复杂，故更需要规范化，以保障治疗安全、有效。
参考文献
[1] Feins S， Kong W， Williams EF， et al. An introduction to chimeric antigen receptor （CAR） T-cell immunotherapy for human cancer [J]. Am J Hematol， 2019， 94（S1）： S3-S9.
[2] Yoo HJ， Harapan BN. Chimeric antigen receptor （CAR） immunotherapy： basic principles， current advances， and future prospects in neuro-oncology [J]. Immunol Res， 2021， 69（6）：471-486.
[3] FDA. Cellular & Gene Therapy Guidances [EB/OL].（2021-12-10） [2022-03-18]. https：//www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapyguidances.
[4] Maus MV， Nikiforow S. The why， what， and how of the new FACT standards for immune effector cells [J]. J Immunother Cancer， 2017， 5： 36.
[5] Perica K， Curran KJ， Brentjens RJ， et al. Building a CAR garage： preparing for the delivery of commercial CAR T cell products at Memorial Sloan Kettering Cancer Center [J]. Biol Blood Marrow Transplant， 2018， 24（6）： 1135-1141.EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494
[6] 国家药监局药审中心. 国家药监局药审中心关于发布《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》的通告（2022年第15号）[EB/ OL]. （2022-01-29） [2022-03-18]. https：//www.cde.org.cn/main/ news/viewInfoCommon/574e71202540d2b38cf34dfeb5673a86.
[7] 复星凯特生物科技有限公司. 关于接受复星凯特阿基仑赛注射液使用培训和认证的医疗机构名单的公告[EB/OL].（2021-12-31） [2022-03-18]. http：//www.fosunkitebio.com/ news/details-7082.html.
[8] 上海药明巨诺生物科技有限公司. 关于接受上海药明巨诺生物科技有限公司瑞基奥仑赛注射液使用培训和认证的医疗机构名单的公告[EB/OL]. （2021-09-02） [2022-03-18]. https：//www.jwtherapeutics.com/cn/r-d-and-manufacturing/ products/.
[9] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会， 中华医学会血液学分会， 中国医师协会血液科医师分会. 瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2021年版）[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022， 31（1）： 1-10.
[10] 陈冰， 贾文文， 蒋尔鹏， 等， 译. 细胞治疗服务标准（第9版）[J]. 中国研究型医院， 2020， 7（5）： 14-48.
[11] 应志涛， 林宁晶， 吴梦， 等. 北京大学肿瘤医院嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴瘤全流程管理原则[J]. 白血病·淋巴瘤， 2021， 30（11）： 674-684.
[12] 国家药监局药审中心. 国家药监局药审中心关于发布《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第50号）[EB/OL]. （2021-12-03） [2022-03-18]. https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ c9de887410ddcc291ce5a1c039a241c6.EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494
