高静 吴斌 周坛树 樊敏伟 张磊

（1.上海药品审评核查中心中药民族药部 上海 201210；2. 国家中药制药工程技术研究中心上海 201203；3. 上海中医药大学 上海 201203）

本文通过调研了解到上海市中成药生产和新药研发的问题，建议上海中成药生产企业和中药研发单位密切关注中药注册法规、指导原则的变化和质量标准提高要求，挖掘现有品种的潜力，利用上海的中药科研院所、创新企业和特色中医医院的产、学、研优势和临床优势，开发古代经典名方、经方、验方等新药，促进上海中药产业高质量发展。

1 上海市中成药和中药研发产业的基本情况

2017 年，上海药品审评核查中心对上海市中成药生产企业发出调查问卷55 份，收回41 份；对中药研发单位发出调查问卷18 份，收回14 份。同时，我们实地走访了1 家有代表性的中成药生产企业和1 家中药研发单位。结合2018 年至今的中成药生产情况和新药批准情况，现对上海市中成药和中药研发产业的基本情况概述如下。

1.1 上海市中成药产业的基本情况

上海现有中成药生产企业55 家，截至2021 年8 月9 日，共654 个中药批准文号，占全国中成药批准文号的1.1%。批准文号主要集中在3 家生产企业，占上海中药批准文号的53%。

在调研的41 家中成药生产企业中，共有批准文号592 个，基本涵盖了中药制剂的所有剂型。传统剂型丸剂占比最大（28.2%），片剂、颗粒剂和胶囊剂也占较大比例（分别为20.6%、19.8%、10.1%），现代剂型如滴丸、气雾剂等很少；中药保护品种数量为10 个；中成药独家品种共67 个（约占批准文号总数的11%），其中停产的有18 个；市场上竞争对手不超过5 家的中成药品种共147 个，其中停产的有83 个。2018 年1 月—2022 年6 月，独家品种和竞争对手不超过5 家的品种恢复生产的不超过10 个，仍有近一半品种处于停产状态。

1.2 上海市中药研发产业的基本情况

2002 年10 月—2021 年8 月9 日，上海新取得的中药批准文号共40 个，其中新药文号35 个、从外省转入上海的文号5 个。在近20 年中，上述40 个批准文号仅占上海所有中药批准文号的6.0%，表明上海生产的中成药品种主要是老产品。

根据国家药品监督管理局药品审评中心公布的2013—2020 年度药品审评报告和数据发现[1]，2013—2020 年全国获得批准的中成药数总体出现大幅度下滑趋势，特别是2016 年药品审评审批制度改革以后，全国获得批准的数量急剧减少，上海获批中药新产品数量有限（图1）。

图1 2013—2020年全国和上海中成药批准文号数（NDA＋ANDA）

调研发现，目前上海的中药研发单位重点开发中成药主要包括：心脑血管疾病、消化系统疾病和抗肿瘤类产品，与我国近几年批准临床试验的中成药适应证集中领域相似，也与上海市目前中成药的疾病治疗领域相近，集中在抗肿瘤、消化系统、呼吸道系统、骨伤科和心脑血管等领域。

调研上海的14 家中药研发单位和41 家中成药生产企业，发现开发中药品种的主要模式包括：联合研发（30家）、自主研发（29 家）、委托开发（20 家）、批件转让（15家）和其他（1 家）。

统计上述企业的中药产品开发意向，主要包括：中药新药研发和经典名方开发、中药大健康产业和保健品、中成药二次开发等（表1）。

表1 上海中药生产企业和研发单位的产品开发意向

2 上海中成药生产和中药研发产业存在问题

2.1 上海中成药生产的存在问题

2.1.1 中成药长期不生产品种较多

中成药生产企业有较多长期不生产品种，调研发现其主要原因是产品市场较小（37%），其次分别为原料供应不足（21%）、竞争品种数量多（15%）、厂房设备未跟上（9%）、生产工艺存在问题（6%）及其他原因。其中市场和原料共占58%，可见中成药生产受产业全链条两端的影响较大。

2.1.2 中成药生产工艺变更较多

全国的中成药，特别是2007 年之前批准的老品种，因在上市前未实施“三合一”审批制度，批准前的工艺可行性和后期商业规模生产存在脱节，存在较多生产工艺变更情况[2]。产生工艺变更的原因主要有：历史原因、技术的进步、法规的局限、质量标准变迁过程中的错漏等。工艺变更的投入对药品生产企业发展是一个障碍。

2.1.3 其他问题

调研上海41 家中成药生产企业发现，中成药生产企业的中药材来源主要为中药材产地直接定点采购（21 家，占41%）和从其他途径采购（如从中药经营公司采购等，有23 家，占45%），而入股共建药材基地（有5 家，占10%）和全资自建药材基地（有2 家，占4%）比例很小。这一情况与中药材、中药饮片生产企业的药材来源构成基本一致，而中成药生产企业的药材来自共建或自建药材基地的比例更低。

此外，上海中成药生产还存在中药材原料质量或产量不稳定导致供货不稳定的情况；成本增加、资金投入少、人才不足和薪资偏低导致中药发展受限等问题，这些情况均为共性问题[3]。

2.2 上海中药研发产业存在的问题

2.2.1 中药研发经费来源

调研上述55 家企业发现，中药研发单位经费来源中自筹经费比例最高（有38 家），来自地方和中央政府的经费也占一定比例（分别有17 家和19 家），其他来源的经费占比较小（有2 家），但没有来自风险投资的资金。

2.2.2 新药研发的难点

大多数被调研单位缺乏创新药物研发的经历。调研发现，导致创新药物研发失败的原因包括技术、沟通和资金等，主要表现在：①动物试验效果不佳；②国家技术标准更新导致立项偏差；③研发时间较长，研究期间政策改变，导致前期工作不符合新政策规定；④主管和科研人员研发经验不足，资金不到位；⑤未对原料药材进行充分调研，造成制剂质量不稳定，主要有效成分达不到预期含量标准；⑥临床研究缺少安慰剂对照，不符合国家修订的申报要求；⑦研究人员不知道如何与国家审批部门沟通解决临床前和研究过程中实际存在的问题。

3 对上海市中成药生产和中药研发产业发展的建议

3.1 对上海市中成药生产企业发展的建议

3.1.1 保持优势品种，挖掘潜力品种，做出企业特色

药品同质化竞争的结果往往是互相压价，药品的利润压缩到仅仅靠增加产量维持生存，而上海的水电、人力、原材料等成本高于外省市，因此需要在“人无我有”的品种及有竞争优势的品种中多投入力量。建议中成药生产企业集中力量培育重点品种、有竞争力的品种和功能主治符合市场需求的品种，凸显产品特色，提高产品质量，营造企业的良好形象。同时，建议上海中成药生产企业根据品种的市场需求、竞争和利润等因素，对停产的独家品种和竞争少品种重新评估，考虑恢复生产的可能性。

3.1.2 对疗效好的品种进行二次开发

一个疗效好的品种，要想形成持续的优势，需要对品种进行持续研究即二次开发，突出疗效。二次开发可以针对产品功能主治研究，如根据产品的实际临床疗效，找准临床定位，提高用药疗效，更有利于患者和医生对产品的认知；或者合理开发新功能主治，使老产品焕发新活力，造福更多患者。二次开发也可以针对产品的物质基础，进一步明确有效成分、开发更高效的制剂，延长产品的市场寿命。

3.1.3 对中成药变更的建议

中成药在药品全生命周期中常出现变更，在产品质量标准变迁过程中也常出现错漏问题，药品上市许可持有人应当承担主体责任，依据现行《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，对药品的变更进行研究和评估，有疑点和难点及时与省局或国家局沟通，根据变更类别递交补充申请、备案变更和年度报告；积极参与国家药典委员会的药品质量标准提高行动计划和《中国药典》增修订工作，主动提供样品、参与药品标准讨论，确保自有的中成药符合国家标准要求，避免因产品不符合国家标准要求带来损失。

3.2 对上海市中药研发产业发展的建议

3.2.1 拓宽中药研发经费的来源

目前中药研发单位经费多来源于自筹，建议中药研发单位可推广项目引入外部投资或通过战略合作筹集资金，还可以考虑申报/申请国家和地方政府的中药研究科研课题、研究基金或扶持资金等，扩充中药研发资金，加快研发进程。

3.2.2 密切关注中药注册法规的变化，寻找发展新药的机会

国家市场监督管理总局于2020 年3 月30 日发布的《药品注册管理办法》已于2020 年7 月1 日起开始施行，并在2020 年9 月27 日发布了配套的《中药注册分类及申报资料要求》。随后，国家药品审评中心发布了一系列中药新药研究技术指导原则。国家支持中药传承和创新，突出以临床价值为导向。建议中药研发单位持续关注最新的法规动态和指导原则，提高新药获准上市的机会。

3.2.3 开发古代经典名方

国家中医药管理局于2018 年4 月16 日发布了《古代经典名方目录（第一批）》。国家食品药品监督管理总局于2018 年6 月1 日发布《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》，两次向社会公开征求古代经典名方中药复方制剂及其物质基准（标准煎液）的申报资料要求。2020 年11 月11 日，国家中医药管理局和国家药品监督管理局发布了《古代经典名方关键信息考证原则》《古代经典名方关键信息表（7 首方剂）》。建议企业关注国家对古代经典名方研究的要求，让古老的中药方剂焕发活力，造福患者，为企业利润提供新的增长点。

3.2.4 在重大疾病和优势领域研发新药

近两年新型冠状病毒肺炎疫情的流行，给中药发展提供了一个契机，国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版）推荐使用痰热清注射液、生脉注射液等中药注射剂和连花清瘟胶囊等中药口服制剂，上海市卫生健康委员会和上海市中医药管理局发布的《上海市新型冠状病毒肺炎中医诊疗方案（试行第二版）》推荐使用痰热清注射液、生脉注射液等中药注射剂和荆银颗粒、六神丸、痰热清胶囊等中药口服制剂。满足临床需求是研发的动力，建议中药研发单位着眼于临床需求尚未满足的疾病领域和中药有独特优势的领域，如恶性肿瘤、病毒性肝炎、心脑血管疾病、重大突发传染性疾病（如新型冠状病毒肺炎）等，开发有疗效突破的中药产品。

3.2.5 开发来源于临床的经方、验方

中药创新来源于临床实践，建议研发单位把临床使用较好的经方、验方、医疗机构制剂与开发新药结合起来，注重真实世界数据积累，将中医药理论、人用经验和临床试验相结合，并在计划使用真实世界证据支持药品注册前与国家药品审评中心进行沟通交流，让经方、验方和医疗机构制剂发挥中医药治疗特色。

3.3 对共性问题的建议

建议企业加强中药材基地建设投入或增大产地直接定点采购，保障药材的质量和供应。上海拥有较大的中药使用市场，聚集了较多公共服务平台，也拥有中药创新企业、高校、科研院所、医疗机构等，建议上海中成药生产企业和中药研发单位充分利用这些产、学、研优势，发展新药。此外，中药研发单位还可考虑中药在大健康产业、保健品领域的发展，多方位多领域展现中药的前途。