金雪娟 陈炜 陈世耀
摘 要 在临床研究中，准确、可靠、完整地测量结局至关重要。临床结局通常采用客观测量指标，但现患者报告结局（patient-reported outcomes， PRO）、临床医师报告结局和观察者报告结局这些主观测量方法已越来越多地被应用于临床研究。不同的结局测量方法各有特点，它们拟解决的关键问题不同，具有相辅相成的作用。从患者角度看，客观测量指标常常不能反映自己对身体、心理、社会功能和总体幸福感的主观感知。临床医师报告结局容易产生较大的主观评价偏倚风险；观察者报告结局可能存在代理人偏倚。PRO直接来自于患者关于自己健康状况的报告，很多时候能更敏感、更快捷地反映患者对自身疾病或治疗结局的主观感知，而且PRO测量通常较客观指标测量快，数据采集成本低。本文概要介绍PRO的定义、工具及其在胃肠疾病领域的应用。
关键词 临床结局测量 患者报告结局 胃肠疾病
中图分类号：R-3； R57 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2023）09-0003-04
引用本文 金雪娟， 陈炜， 陈世耀. 患者报告结局及其在胃肠疾病领域的应用[J]. 上海医药， 2023， 44（9）： 3-6； 30.
Patient-reported outcomes and their application in gastrointestinal disease
JIN Xuejuan1， 2， CHEN Wei3， CHEN Shiyao1， 2， 3
（1. Department of Gastroenterology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Evidence-Based Medicine Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Gastroenterology， Minhang Hospital， Fudan University， Shanghai 201199， China）
ABSTRACT In clinical research， the validity and reliability of outcome measurement is critical. Clinical outcomes are usually based on objective measures. However， the subjective measures reported by patients， clinicians， and non-clinical observers to assess outcomes have become more acceptable and been increasingly used in clinical research in recent years. Different outcome measures have their own characteristics， and the key questions they intend to address are different and mutually reinforcing. From the patients perspective， clinical objective measures often have limitations in reflecting symptoms that only patients can experience or other unobservable subjective health perceptions. Clinician-reported outcomes are prone to a greater risk of bias in subjective assessments while proxy bias may possibly exist in observers-reported outcomes. Patient-reported outcomes （PRO） come directly from patients report on their health status， which in many cases can more sensitively and quickly reflect the patients subjective perception of his own disease or treatment outcome， and PRO measurement is usually faster than objective index measurement， and the cost of data collection is low. This article reviews the definition of PRO， tools， and use in the field of gastroenterology.
KEY WORDS clinical outcome measures； patient-reported outcomes； gastrointestinal disease
患者报告结局（patient-reported outcomes， PRO）是一种临床结局测量方法，是直接反映患者对自身健康状况评估的报告。PRO可提供有关患者症状、日常功能水平和对治疗系统反应的独特信息，现越来越受到临床医学界的重视，并成为评价治疗效果的重要工具。本文概要介绍PRO的定义、工具及其在胃肠疾病领域的应用。
1 PRO的定义与产生背景
在临床实践和临床研究中，准确、可靠、完整地测量结局至关重要。客观测量指标不易出现偏倚，如生存期、重大临床事件发生率等，它们既是评价药物最可靠的临床研究终点，也是通常首选的主要终点。其他客观测量指标，如影像学参数、生物学指标等，在与临床获益相关性明确的前提下，亦常被用作替代终点。采用客观测量指标的优点在于可提高研究结局测量的可靠性，避免主观测量的结局的不确定性。然而，客观测量的结局也存在着局限性，其不能反映患者对自己身体、心理、社会功能和总体幸福感的主观感知。就患者来说，其最关心的健康问题其实可以概括为两个方面：①能活多久？②活得好不好？其中，第一个方面涉及生存率、生存期等，它们属于客观测量指标；第二个方面，则直接来自于患者对自身健康状况的评估。不过，对于慢性病，特别是功能性疾病，传统意义上的客观测量指标不能灵敏地反映患者对自身健康状况的感知。患者对疾病的主观感知和看法的重要性，近年来已日益受到临床研究人员和临床医师的重视。在这种背景下，PRO成为评估疾病严重程度和给定治疗的益处、风险的一种关键工具。
美国FDA将PRO定义为任何来自患者直接报告且不被他人修改或解读的对自身疾病和相应治疗的感受的评估结局[1]。PRO涵盖了那些与患者的健康、生命质量或功能状态有关的信息，并由患者直接报告，没有临床医师或其他人的干预，故能从患者角度为医疗活动提供有价值的观点。WHO定义的健康不仅仅是无病和不虚弱，还应当是身体、心理、社会功能三方面的完满状态。PRO的兴起，至少部分原因是响应这个生物医学模式转变的必然结果[2]。
当患者因年老虚弱、存在认知或沟通障碍等而不具备或丧失自我评估能力时，PRO需要由其监护人或其他人来协助完成，但此时得到的PRO实为观察者报告结局（observer-reported outcomes， ObsRO）。ObsRO会引入代理人偏倚。因此，对于ObsRO数据的真实性和可靠性，应持更加谨慎的态度。
在临床实践和临床研究中，更为常用的一种结局测量方法是临床医师报告结局（clinician-reported outcomes， ClinRO）。ClinRO从临床医师的角度测量干预措施对患者的有效性、安全性和满意度等，其具有更为专业和权威的特点，局限性则包括可能会产生较大的主观评价偏倚，同时也无法替代PRO。
客观测量的结局、PRO、ObsRO和ClinRO各有各的优势和局限性，它们相辅相成，彼此间呈互补关系。客观测量指标有助于客观地反映有效性、安全性等结局。不过，从患者的角度看，客观测量指标并不能很好地反映患者的主观感知，特别是对于慢性疾病，患者的感知常与客观测量指标脱节，这种情况在胃肠疾病领域中尤为常见。例如，功能性胃肠病患者常以慢性腹痛和排便习惯改变为临床特征，这些慢性症状长期存在或反复出现，且其严重程度会随时间的推移而发生一定的变化，同时使患者产生不同程度的心理障碍，但通过各种检查，患者并不存在明确的器质性病变。在这种情况下，客观测量指标、ObsRO和ClinRO通常都不能敏感和准确地预测患者接受干预后的临床获益。PRO是直接反映患者对其自身健康状况评估的报告，其用于临床结局测量，尤其是用于功能性胃肠病、各种慢性疾病和肿瘤等领域临床结局测量，很多时候能更敏感、更快捷地反映治疗效果。ClinRO实质上偏向于“以疾病为中心”，而PRO则强调“以患者为中心”的主观感知，可提供医护人员在临床结局测量中可能被忽略的有价值的信息。PRO有助于及时发现患者的症状变化，并有促进患者参与临床决策、提升患者就医体验的作用。
2 PRO的工具与分类
对PRO的研究始于20世纪70年代。在PRO发展初期，其仅用于倾听患者的声音，通过患者自己完成的自我管理问卷或通过与患者的访谈（仅记录患者的反映）来采集患者的信息。不过，经过40多年的发展，现PRO已被广泛应用于临床研究和新药的临床试验，且越来越多的国家开始探讨如何将PRO融入到常规的临床实践中。
PRO常采用量表评价。常见的PRO量表可分为普适性和特异性量表两类。特异性量表包括适用于某种疾病或特有症状评价的量表，以及用于医疗和护理等服务评价的满意度调查表。一种疾病可用多个特异性量表从不同角度予以评价。以胃食管反流病为例，有评价该病烧心感、反酸和消化不良的量表反流病问卷，也有专门评价该病烧心感的量表烧心感专用生命质量量表；有侧重于该病症状评价的量表胃食管反流病问卷，也有侧重于患者生命质量评价的量表胃食管反流病健康相关生命质量量表。应根据不同的临床需求来选用合适的PRO量表。
21世纪初期，研究者们开始开发患者报告结局测量信息系统（patient-reported outcomes measurement information system， PROMIS）并予以验证。PROMIS通过一系列的标准化问卷来采集患者症状（损害）和其他方面的幸福感、功能（活动受限或残疾）、健康相关生命质量、诊疗体验、心理困扰、疼痛和自我管理效能，以及治疗期望和满意度等多个层面的信息。其中，症状测量可是总的损害评价，也可是侧重于某一特定损害的评价，如抑郁或疼痛。功能测量内容包括个人护理、日常生活活动和运动能力等。健康相关生命质量测量工具通常是综合了损害和/或功能测量并能反映患者健康状况的多维问卷。
通常情况下，PRO工具必须经过验证或测试。普适性量表，如用于肿瘤患者的癌症治疗患者功能评价-通用量表、欧洲癌症研究与治疗组织的30个核心问题生命质量问卷，已在我国得到广泛应用。基于偏好的PRO量表，如健康效用指数、欧洲生命质量学会的5维问卷，能将健康状况转化为效用值，进而计算质量调整生命年[3]。目前，PRO数据电子采集系统的开发和应用也逐渐增多。
3 PRO在胃肠疾病领域的应用
我国胃肠疾病领域的PRO相关研究起步较晚，临床医师和临床研究者通常更专注于如何使患者的生物学指标值恢复正常和在胃肠镜检查或成像上实现稳定状态（如无再出血或无肿瘤新病灶出现等）。尽管这些都是须予解决的关键临床问题，但同时也应关注患者的主观感知，优化结局指标的选择。例如，对于胃肠疾病领域一些常见且高发疾病的治疗，包括慢性胃炎、功能性胃肠病等，如果实验室检查指标值或胃肠镜检查结果达到正常标准，但患者仍然主诉有症状，那么治疗是否可以归为成功？在这种情况下，PRO具有独特的优势和作用。换言之，PRO在胃肠疾病领域有广阔的应用前景。
3.1 功能性胃肠病症状评估
大多数胃肠疾病在初期出现症状时，实验室检查并不能得到阳性结果。例如，肠易激综合征是一种慢性功能性胃肠病，其特征为慢性腹痛和排便习惯改变，但不存在器质性病变。因此，患者提供的自觉症状和治疗过程中症状的改变情况就可能成为疾病诊断和治疗效果判断的唯一证据。为了记录胃肠疾病发展的迹象，充分描述患者的疾病经历，作为疾病临床评估的一部分，PRO已在胃肠疾病领域日益受到重视。PRO以结构化的格式记录患者的疾病经历，其可帮助医护人员从患者的角度了解患者症状，从而有效地帮助评估和管理疾病，指导护理和完善治疗方案，最终提高患者对治疗和护理的满意度并改善医患关系[4]。
慢性功能性胃肠病的症状评估PRO内容涉及健康相关的方方面面信息，包括健康相关生命质量、患者满意度、患者依从性、疾病诊疗体验、医患沟通和自我管理效能等。通常采用访谈、问卷或网络调查的方式来采集PRO数据。许多常见的通用PRO工具都可用于胃肠疾病患者，如36和12条目健康调查简表、诺丁汉健康调查量表、健康效用指数、幸福感质量量表、欧洲生命质量学会的5维问卷、医疗保健提供者和系统的医院消费者评估问卷等，以评估与其健康相关的生命质量或对医疗保健机构的评判。不同的PRO工具，设计目的并不相同。因此，对于一种疾病，可用多个特异性PRO量表从不同的角度来进行测量与评估。
美国国家卫生研究院开发了一种PROMIS，并对8个用于衡量最常见胃肠道症状的量表进行了初步验证。应用这些症状量表，可记录罹患各种消化系统疾病患者所经历的胃肠道症状的“广度”和“深度”，从而为采取相应的临床干预措施提供参考。这些症状量表可自美国国家卫生研究院PROMIS评估中心网站（http：// assessmentcenter.net/）上免费下载。
3.2 胃肠道肿瘤患者生命质量评价
PRO已越来越被认为是癌症治疗临床试验的一个重要临床终点，其与患者的总生存期相关。在胃肠道肿瘤治疗中，一般以患者的总生存期和无进展生存期为重要临床终点，但这些客观测量指标往往不能提供有关患者幸福感等主观信息。因此，有些时候，帮助临床医师和患者作出治疗决定的主要终点常常是生命质量[5]。胃肠道肿瘤患者的生命质量评价除了对生命质量的总体评价外，还涉及多个领域如身体、心理、社会功能等的评价。肿瘤学中的通用测量工具如36条目健康调查简表、欧洲生命质量学会的5维问卷，以及特定疾病量表如欧洲癌症研究和治疗组织的30个核心问题生命质量问卷、癌症治疗患者功能评价-通用量表等，都能被用于评价包括胃肠道肿瘤在内的各种癌症治疗期间或治疗前后的患者生命质量变化。
用于胃肠道肿瘤的特定PRO工具尚待开发。举例来说，化疗、靶向治疗相关的毒性会对转移性结直肠癌患者的生命质量产生负面影响，但不同研究评价结果的差异非常大，其原因就在于不同研究采用的PRO工具不同，这些PRO工具的有效性还须验证。在现阶段，临床医师应同时重视PRO和ClinRO数据，它们相互补充，可更好地指导临床实践。
3.3 慢性胃肠疾病患者长期随访
临床上，对许多胃肠疾病如胃肠道肿瘤、慢性胃炎、乳糜泻等患者都须进行长期的随访。慢性病的自我管理强调“个人在长期条件下管理症状、治疗、身体和心理状况、社会活动功能以及生活方式改变的能力”[6]。PRO可促进以患者为中心的医患沟通，在大多数情况下，基于PRO的随访有助于实现患者的自我管理。PRO尤其适合居家随访监测，其在症状的早期筛查、精准管理和疾病预后预测等方面具有实际应用价值。此外，由于基于PRO的随访可减少患者就诊次数，这也为患者提供了便利。很多新的PRO工具的开发和现有PRO工具的应用扩展，都有赖于临床医师与患者团体、社区医疗保健系统、专业医学会和医疗卫生监管机构的合作。在临床研究的不同阶段，应用通用和疾病特异性的PRO工具对患者健康相关生命质量进行测量并予以比较，若健康相关生命质量会随时间而变化，则常常能够提供非常有价值的数据或信息。
然而，基于PRO的随访也存在一些局限性。由于PRO不仅是患者对症状发作和疾病的主观感知，而且还是产生这些主观感知的病理生理学基础、心理状况和社会适应性等综合作用的结果，故对PRO数据的有效性须持谨慎的态度。其中，患者的参与心理是一个值得重视的问题，对自我评估健康状况缺乏信心的患者很难正确填写PRO问卷。也有些患者关注医疗机构能从基于PRO的随访中获得什么，从而产生抗拒心理，并可能影响后续的随访。此外，PRO问卷中的某些问题，如询问患者是否考虑过自杀等，对某些患者有非常消极的影响，临床上须妥善解决。在应用国外PRO工具时，应充分考虑我国的社会、文化和个体心理特征，避免某些肤浅的直译，以避免患者因感到不适而不愿意配合随访。
4 我国PRO应用存在的相关问题
我国对PRO的研究还处在初级阶段。PRO是一个广义的概念，泛指来自患者本人的任何形式的健康相关信息。也就是说，通过患者主诉、访谈获取的质性资料和通过由患者填写的问卷、量表获得的量性资料均可被视为PRO。不过，由于通过患者主诉、访谈获取的PRO数据具有一定的局限性，为了更全面、更系统地评估患者的生理、心理状况和社会活动功能，我们日常所指的PRO往往是狭义的，即仅指通过问卷、量表采集的患者健康相关信息。我国现仍在探索和建立各种专用于某疾病或症状的PRO量表及其评价方法，其中PRO量表的设计和应用都还存在很多不足，亟待进一步的规范和完善。
目前，我国PRO主要用于慢性病、功能性疾病和重症的评价，在慢性胃炎、功能性胃肠病等常见且高发胃肠疾病领域中的应用较为有限，并大多集中于中成药治疗研究，问卷设计也有待完善，尤其是要开发能适用于不同地域患者的PRO量表。此外，以往的PRO基本上都是回顾性评价，患者回顾性评价过去一段时间内的健康状况，这不可避免地会产生回忆偏倚。PRO工具需从多个角度予以验证，并与客观测量指标进行对照研究以确保质量，唯有如此，才能促进PRO的临床应用。
5 PRO临床应用展望
PRO反映的是患者对其自身健康状况的看法，这些看法受治疗效果、不良反应和患者自身心理、社会等因素的影响。从患者角度看，PRO数据可能更客观，因为它们是患者对特定问题的回答，而不是临床医师对患者功能状态的评估。在临床研究中，基线PRO数据可能成为较体能状态更好的预后分层因素。PRO变差可能与疾病进展相关。PRO已越来越多地被用作临床试验的预定义终点。
在我国，自新冠肺炎疫情以来，PRO数据电子采集系统因其快捷性和便利性，成为相关临床数据采集的重要工具。国际上已有多个专门从事PRO量表管理的组织，如法国Mapi生命质量工作组创建了患者报告结局和生命质量工具数据库（www.mapigroup.com），后者收录了近千种PRO相关量表，且多数量表通过申请即可免费获得用于科学研究的使用权；美国慢性病治疗患者功能评价工作组网站（www.facit.org）提供90余种PRO量表下载，可用于慢性病和肿瘤患者自我评价。
PRO的应用也存在局限性：首先，PRO是软指标，其没有明确的预期获益值，通常只能用作探索性终点；其次，PRO工具的异质性很大，这种异质性会使不同临床研究PRO数据的比较分析变得十分困难。此外，现有的许多PRO工具并未经过验证，包括用于各种胃肠疾病的PRO工具。还有，如何将PRO数据与传统的客观测量指标如生存率等关联起来，从而用于临床实践，也待进一步的研究。
6 小结
PRO可通过患者的积极参与，帮助临床医师了解患者的想法、态度和需求，从而给予积极回应，对增强医患沟通、提高医疗服务质量和患者满意度具有重要价值。PRO为临床医师提供了一个优化治疗有效性和安全性评估的新途径，有助于进一步改善患者的治疗结局。但PRO在中国的规范化应用还任重道远，须进行更多的研究来验证各种PRO量表，更需通过大量的研究来积累经验。在药物临床试验中应用PRO的意义更大。在胃肠疾病领域，未来的研究应聚焦于如何实现将PRO用作主要临床终点，这是促进向以患者为中心的优质医疗服务转变的关键步骤。开发并验证用于长期接受治疗的胃肠疾病患者的关键PRO量表，重点研究虽客观测量指标提示治疗成功，但患者仍主诉有持续的症状或负担的PRO工具，对指导未来胃肠疾病医疗发展具有重要作用。
参考文献
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