胡佳佳 综述，杨时昕 审校
（1.山西医科大学研究生学院 山西 太原 030001；2.山西医科大学附属大医院医疗美容科/烧伤整形外科山西 太原 030032）
透明质酸（Hyaluronic acid）又叫玻尿酸，其主要成分是存在于人体皮肤基质中的一种酸性粘多糖，作为一种具有较高临床价值的生化药物，除可用于眼科手术、关节炎治疗以及加速伤口愈合外，在医疗美容上的应用更是得到了快速发展。
自1930年石蜡被用于填充术以来，国内外学者对填充材料进行了大量的研究，各种新型填充材料也相继问世。目前，透明质酸、自体脂肪及胶原蛋白等在医疗美容中作为填充材料已被大众所认可并广泛接受。由于透明质酸具备极强的吸水特性（可吸取自身体积1 000倍的水分），并且可以在组织的空隙内形成有弹性的基质，从而使其更加受到美容医师及求美者的青睐。透明质酸还具备等容降解的特性，即其最后一个分子在组织内完全降解前能够始终维持总体积不变[1]，同时假设当其注射过量时，可以通过透明质酸酶来快速进行矫正。因此，从2003年透明质酸作为注射美容产品投放市场以来，目前已成为继肉毒毒素之后的世界第二大美容业注射用产品[2-3]，尤其是在塑形、面部年轻化及凹陷性瘢痕填充等方面应用更为广泛。虽然透明质酸面部填充术的相关并发症发生率不是很高，但随着在临床广泛开展后其注射基数大幅增加，加之医疗美容事业自身的特殊性，人们对其并发症的接受程度极为有限。本综述主要通过查阅近年来国内外相关文献，并对其并发症的预防及治疗措施进行整理、归纳，对于今后有关透明质酸面部填充术相关并发症的治疗及预防研究具有一定的借鉴意义，具体阐述总结如下。
1 早期并发症
1.1 轻度的皮肤肿胀、发红甚至瘀斑：常在透明质酸注射后即刻发生，该不良反应可通过术前了解患者基础疾病（如：出血性血液病，应不予注射），避开女性月经期以避免严重瘀斑等，多数轻度表现者于第3天肿胀较为明显，第4天开始逐渐消退，2周内便可完全消退[4]。大量临床实践证实，可以采取局部冰敷的方法来有效缓解上述并发症或缩短其持续时间。
1.2 疼痛：注射透明质酸一般所产生的疼痛轻微，临床上也可以采取注射部位局部冰敷的方法来减轻疼痛，也有学者采用将透明质酸与利多卡因联合注射的方法来缓解上述的不适感，但透明质酸所导致的局部坏死主要通过持续加重的疼痛感来作为早期诊断的依据，而联合利多卡因进行注射又掩盖此症状，从而延误局部坏死的早期诊断及治疗的可能性，因此，操作者需权衡利弊后，再合理选择恰当的方式。
1.3 针眼处感染或脓肿形成：注射针眼处感染后会出现局部红肿，当发生感染液化则会形成脓肿，从而致使皮肤脆性增加、色素沉着等后果而影响美观，操作者可通过严格的无菌操作来有效避免此类并发症的发生。对于已发生的感染，可通过对患者采用局部或全身抗感染来进行治疗。对于脓肿的常规治疗一般多切开排脓，但易增大瘢痕形成的风险，因此更应该以规范的无菌操作来预防其发生。
1.4 口唇疱疹：该并发症被认为是由于注射行为将潜伏的疱疹病毒激活所引起的，虽然其发生率很低但缺乏有效的避免措施，当其发生时可通过给患者局部涂抹抗病毒软膏（如阿昔洛韦等）来有效缩短病程。
1.5 填充物移位：不合理的注射层次和过大的注射压力可能导致填充物移位，为避免填充物移位及所引起的不良后果，要求操作者必须具有扎实的解剖理论和熟练的操作技能，对已发生的移位则可依据其严重程度考虑临床观察待其自身吸收还是采用注射透明质酸酶使其酶解来进行处理。
1.6 矫正不足或矫枉过正：因注射透明质酸而导致的局部轮廓不规则可能发生于初学者，主要由于初学者对注射剂量的把握经验不足，可通过补充注射或采取透明质酸酶进行溶解，取得良好的效果。精准医疗在临床的提出及不断推行对当代医疗工作者提出更高的要求，并为其提供了更为正规精准的医疗指导，进而从根源上降低了此类情况的发生。
1.7 过敏反应：目前临床上所用的透明质酸类产品是通过细菌发酵制成，具有纯度高、抗原性小等特征，一般情况下不会发生过敏反应。随着制造工艺的不断改进将会生产出纯度更高的产品，透明质酸所引起的过敏反应也会进一步减少。而早期局部过敏反应的发生，又多因患者饮酒或食用海鲜等诱发。因此，通过对求美者术后注意事项的宣教及自身的配合尤为重要，也是避免过敏反应的直接有效措施。对于已发生的过敏反应可通过抗组胺类药物或甲基泼尼松龙来改善，对于反复发作者可采用透明质酸酶酶解来彻底清除过敏原。
1.8 局部皮肤浅层坏死：由于局部血供的特点，透明质酸注射所致的皮肤浅表坏死最易出现于鼻翼和眉间部，容易出现坏死的其他部位还包括全鼻、上唇和眼周等[5]。目前，局部坏死的病理生理机制尚未明确，主要认为有两种可能：①填充剂注入或损伤局部血管，引起血管栓塞所致；②透明质酸压迫营养血管导致局部组织血供障碍。为了更好地解决上述问题，必须注意的操作要点有：①在进针后先回抽（尤其在血管丰富的区域）要确保针头未刺入血管；②熟悉局部血管的解剖特点；③熟练掌握逆行线性注射法，注意严格掌握三要素：注射深度、产品用量及局部分布特点；④采用小剂量注射（一般为1～3ml)，精确地掌控注射压力；⑤微量注射（≤0.1ml）时,应严格把握层次及用量，切忌快速注入，从而有利于避免塑形不规整或皮下结节的发生，如果出现注射部位泛白，则表明血管阻塞，需立即采取有效的处理措施[5]。对于出现浅层局部坏死的患者应立即采取透明质酸酶酶解，全身或局部抗感染，局部按摩，改善局部血液循环以及高压氧等联合治疗，可取得较好疗效。
1.9 透明质酸误入血管：透明质酸误入血管后，可能通过血液循环栓塞于相应部位而引起相关并发症，如眼动脉栓塞、大脑中动脉栓塞等[6]。目前，由此所造成的失明、脑梗等[7-10]并发症时有报道，由于缺乏及时有效的防治措施，导致这些并发症进一步恶化，造成患者永久性失明、偏瘫，乃至死亡等严重后果。对透明质酸误入血管可采用酶解得到改善，但由于其时间窗短，若错过最佳时期将造成以上不可逆后果。
2 远期不良反应
2.1 结节：对于外观不明显仅可触及的小结节，不必进行特殊处理，2个月后可自行消失，若采取按摩或热敷可改善其状况，加快结节消失，必要时还可以通过注射透明质酸酶来缩短疗程。而肉芽肿性结节的发生则较为罕见，其发生概率为0.02%～0.4%[11]。炎性肉芽肿多发生在注射后6～24个月，有的可能持续几年，通常可采取局部注射或口服类固醇激素使其得到有效缓解[12]。
2.2 延迟的色素沉着：透明质酸在注射部位进入真皮时会因为其诱捕血细胞作用而导致在注射附近出现皮肤持久性红斑、痤疮状损害和瘀斑后的色素沉着等，这种色素沉着往往会在维持一段时间后自行消失[13]，一般无需特殊处理，嘱患者短期内用化妆品遮盖，对于要求较高的患者可采用激光治疗来改善。2.3 毛细血管扩张：长期压迫导致缺血的组织部位会出现代偿性血管增生，因此为预防毛细血管扩张，应尽量避免单一部位的大量、多次、浅层注射，在临床上采用IPL或激光等对于已出现的毛细血管扩张进行治疗，已取得良好效果[3]。在这些并发症中又以早期并发症中的组织坏死和透明质酸误入血管所致失明最为严重。从国内外有关报道显示可知，注射透明质酸后出现严重并发症的概率基本为0.06%[14]，其中中国报道例数最多[15]。随着人们生活条件的大幅改善，接受透明质酸注射的求美者剧增，则其并发症的发生更加不容忽视。尤其是严重并发症，不仅可能对求美者造成严重局部伤害，还可能造成残疾甚至死亡的后果。如因动脉栓塞导致的失明，由于视网膜中央动脉没有侧支循环，所以一旦栓塞难以缓解将引起视网膜的供血危机，如果在栓塞发生60～90min后视网膜循环未及时得到快速恢复，将会导致视网膜不可逆性坏死[16]。有关专家、学者为了预防该类并发症进行了深入研究并提出了一系列措施，如使用钝针头，注射时同时采用缓慢退针的方法，以及采取利多卡因稀释药物、进针后回抽等，从而降低了其发生率。国外学者Carruthers[17]对该类并发症的预防也进行过相关研究，他认为“向前推进”的方法能够显着降低瘀青和组织损伤的发生率，其原理主要是利用推进填充剂时把小血管挤开针的前进路径。但也有学者认为透明质酸作为填充剂注射与一般药液的注射有所不同，它较为粘稠，即使针头已经刺入动脉血管，回抽针管无血液，也无法判断是否在血管内，这是导致可能出现栓塞的一个重要原因。国外一些学者也结合超声影像学技术做了一些研究，其中Jocelyne等[18]在术中、注射后即可、注射后5min及注射后2周分别在超声下观察得到了透明质酸的分布层次及特点。Alice等[19]通过在注射前及注射后对透明质酸形态的观察发现不同生产技术的透明质酸显示不同的分布形态。国外学者Julia[20]在超声引导下进行透明质酸唇部的精确注射来避免严重并发症的发生，并利用光学相干断层扫描作为标准，并进行对照研究，取得了理想的效果。由此可知，采用超声引导下透明质酸的注射可以有效降低填充物误入血管的风险,并可同时观察透明质酸注射后在局部的分布情况，虽然可相对减少血管并发症的发生，但其并未考虑粒径的大小，未做到精确估算注射范围等，从而一定程度上扩大了操作难度，而且未考虑透明质酸吸水膨胀的状况，其并不能有效预防血管压迫并发症的发生。张京珂、姜南等[21]研究了彩超引导下透明质酸注射隆鼻术，但其研究重点主要为术后疗效，在并发症方面只对针眼处红肿、感染、过敏、硬结及疼痛等做了简单说明，而未对血管相关并发症及层次等做分析。
3 结语与展望
综上，透明质酸的多数并发症是可逆的，但上述血管相关并发症一旦发生，其后果相当严重，虽然可以通过透明质酸酶酶解等方法治疗，但治疗时间窗窄，所以笔者提倡以预防为主，然而就目前而言，主要依靠操作者的经验和规范操作来避免其发生，但由于面部血管丰富且变异较多而复杂，所以严重血管并发症的案例仍时有报道。基于以上学者对透明质酸注射结合超声影像学的研究，结合笔者的一些观点希望与相关研究人员进行探讨，具体阐述如下，由于操作者平时所用的透明质酸粒径大小范围基本固定，伴随着医学影像技术的发展和设备的不断改良，希望可以利用超声仪来进行辅助注射，从而避免上述并发症的发生。在超声引导下可以避开大于所用透明质酸微粒直径的血管，鉴于透明质酸吸水膨胀特性，若采用同种制作工艺的透明质酸则可得到基本固定的分布特点，经过分析计算，得出注射的相对安全范围，并通过观察填充物的分布情况，结合理论计算，进一步分析判断注射物周围血管是否受压，在有效避免注射物误入血管的同时尽可能避免压迫超声下可视的营养血管。另外，通过这一方法还可观察透明质酸的注射层次，在避免血管并发症的同时又可有效避免填充物移位。
[1]黄剑美,刘艳华,蒲晓芬,等.玻尿酸注射美容204例的研究总结[J].医学美学美容(中旬刊),2013,22(12):47-48.
[2]Mansouri Y,Goldenberg G.Update on Hyaluronic Acid Fillers for Facial Rejuvenation [J].Cutis,2015,96(2):85-88.
[3]高宇,李青峰.透明质酸填充注射的并发症及处理[J].中国美容整形外科杂志,2015,26(1):14-16.
[4]Baumann L,Narins RS,Beer K,et al.Volumizing Hyaluronic Acid Filler for Midface Volume Deficit: Results After Repeat Treatment[J].Dermatol Surg,2015,41(suppl1):s284-s292.
[5]王昕,陈小平,林金德,等.透明质酸注射填充鼻唇沟后致鼻翼浅层坏死一例的治疗效果[J].中华医学美学美容杂志,2011,17(2):143-144.
[6]李小静.面部注射填充术血管栓塞致失明并发症分析[J].中国美容医学,2015,24(1):77-83.
[7]Oh BL,Jung C,Park KH,et al.Therapeutic Intra-arterial Hyaluronidase Infusion for Ophthalmic Artery Occlusion Following Cosmetic Facial Filler(Hyaluronic Acid) Injection[J].Neuro-Ophthalmology,2014,38(1):39-43.
[8]Kim EG,Eom TK,Kang SJ.Severe Visual Loss and Cerebral Infarction After Injection of Hyaluronic Acid Gel[J].J Craniofac Surg,2014,25(2):684-686.
[9]王超慧,彭丽君,夏德雨,等.玻尿酸鼻部注射后致左眼失明伴出血性脑梗死一例[J].中华神经科杂志, 2017,50(1):51-52.
[10]Kim SN,Byun DS,Park JH,et al.Panophthalmoplegia and vision loss after cosmetic nasal dorsum injection[J].J Clin Neurosci,2014,21(2):678-680.
[11]Mermin D,Loustaian MP,Doutre MS.A case of hyaluronic acid injections triggering cutaneous sarcoidosis at previously treated sites[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2017,31(1):55-57.
[12]Tan M,Kontis TC.Midface Volumization with Injectable Fillers[J].Facial Plast Surg Clin North Am,2015,23(2):233-242.
[13]Park TH,Seo SW,Chang CH,et al.Clinical experience with Hyaluronic acid-filler complications [J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2011,64(7):892-897.
[14]Bray D,Hopkins C,Roberts DN.A review of dermal fillers in facial plastic surgery[J].Curr Opin Otolarngol Head Neck Surg,2010,18(4):295-302.
[15]Chen Y,Wang W,Li J,et al.Fundus artery occlusion caused by cosmetic facial injections [J].Chin Med J(Enql),2014,127(8):1434-1437.
[16]Jean D.A.Carruthers,Steve Fagine,Rod J.Rohrich,等.美容填充剂造成的失明:有关病因和治疗的文献复习[J].中华整形外科杂志,2015,26(2):419-421.
[17]Carruthers J,Carruthers A.Hyaluronic acid gel in skin rejuvenation[J].J Drugs Dermatol,2006,5(10):959-964.
[18]Kohn JC,Goh AS,Lin JL,et al.Dynamic High-Resolution Ultrasound In Vivo Imaging of Hyaluronic Acid Filler Injection[J].Dermatol Surg,2013,39(11):1630-1636.
[19]Goh AS,Kohn JC,Rootman DB,et al.Hyaluronic Acid Gel Distribution Pattern in Periocular Area With High-Resolution Ultrasound Imaging[J].Aesthet Surg J,2014,34(4):510-515.
[20]Vent J,Lefarth F,Massing T,et al.Do you know where your fi llers go?an ultrastructural investigation of the lips[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2014,7:191-199.
[21]张京珂,姜 南,徐扬阳,等.彩超引导下透明质酸注射隆鼻术的临床疗效观察[J].中国美容医学,2016,25(1):26-29.
