陈鹏 杨时昕
[摘要]炎症后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation，PIH）作为一种常见的皮肤色素障碍性疾病，严重损害患者的身心健康，降低其生活质量，而且现有的多种PIH治疗方法存在一定弊端。目前，激光疗法已被广泛地用于色素障碍性疾病的干预，针对PIH的激光治疗受到普遍关注。但大多数临床研究在研究方法的选用上，以个案研究为主，缺乏随机对照试验研究;在临床治疗结果上，存在不一致性，少数PIH激光治疗后症状无改善或恶化。本综述旨在通过系统回顾与激光治疗PIH研究相关的文献，分析和总结激光治疗PIH的现状，探讨各种激光用于治疗PIH的临床应用价值，为激光治疗PIH提供一定的基于临床证据的参考意义。
[关键词]炎症后色素沉着;激光;选择性光热作用;治疗;并发症
[中图分类号]R364.2+3 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）07-0176-06
Advances in the Study of Postinflammatory Hyperpigmentation with Laser Treatment
CHEN Peng，YANG Shi-xin
（1.Graduate School of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001， Shanxi，China; 2.Department of Medical Cosmetology/Burn Orthopaedics， Bethune Hospital，Shanxi Medical University，Taiyuan 030032，Shanxi， China）
Abstract： Postinflammatory hyperpigmentation （PIH）， as a common skin pigment disorder， can seriously impair the physical and mental health of patients and degrade their quality of life， and there are certain disadvantages in the current treatment of PIH.At present，laser therapy has been widely used in the intervention of pigment disorders， so the laser therapy for PIH has been widely concerned. However， most of the clinical studies focused on case studies and lacked randomized controlled trials in the selection of research methods.There were inconsistencies in the clinical treatment results， and a few PIH laser treatments did not improve or worsen the symptoms. Our review aims to analyze and summarize the current situation of PIH treatment by systematically reviewing the literatures， and to explore the clinical application value of various lasers for PIH treatment， so as to provide certain reference significance based on clinical evidence for PIH treatment.
Key words：postinflammatory hyperpigmentation;lasers;selective photothermolysis; therapy; complication
炎症后色素沉着（PIH）是一种皮肤炎症或损伤引起的，主要以反应性色素沉着过度为临床表现的皮肤色素紊乱性疾病[1]。PIH的颜色取决于皮肤中多余色素的位置，当过多的色素主要沉积在表皮内时，PIH倾向于呈现棕褐色到深褐色;相反，真皮中过量的色素往往表现为深灰色或蓝灰色的外观[2]。PIH可以发生在任何年龄和皮肤类型个体之中，与性别无明显相关。然而，临床研究表明，这种过度色素沉着性疾病多发于有色人种，且更容易出现在菲茨帕特里克（Fitzpatrick）皮肤分型Ⅲ～Ⅵ型个体[2-3]。由于国人是有色人种，受伤后所致炎症反应易导致色素沉着过紊乱，从而形成PIH[4]。
色素沉着主要分布于引起炎症反应的区域，多种内外源性病因都可能导致PIH的发生和发展[5]。虽然不进行及时的治疗，表皮过度色素沉着症也可能消除，但这一过程可能需要数月的时间，而真皮过度色素沉着有时甚至是永久性的[6]。此外，长期或复发的炎症状态以及额外的紫外线照射都会加速PIH恶化，导致更严重的色素沉着，从而使患者产生明显的心理障碍，影响其生活质量[7-8]。
治疗是具有挑战性的，并集中于各种机制来阻止及预防色素生成过程中的步骤，以及分解沉积的色素以达到清除或释放，并促使角质细胞剥落以提高周转率和减少炎症等[9-13]。目前，已有的常规治疗PIH的方法，包括使用对苯二酚、壬二酸、曲酸、维甲酸及维生素C等进行局部用药涂抹，化学剥脱，激光治疗和各种联合治疗[14]。新的潜在治疗方法在不断被提出，但在治疗PIH方面尚未得到正式研究[15-17]。局部外用对苯二酚作为治疗PIH的金标准是为大家普遍认同的[18]。尽管局部外用药物已被广泛使用，但只能有效地去除表皮的色素沉着，而对于主要以真皮内色素过度沉积为主的PIH治疗效果较差[19]。随着对评估各种激光治疗PIH的临床研究的日益增加，激光作为一种治疗顽固性PIH的二线治疗方法也逐渐被应用和发展[20]。
1 激光治疗PIH的原理
深入了解光与皮肤相互作用原理对于各种激光和光源成功、安全的临床应用至关重要。自20世纪60年代医用激光问世以来，激光在医学中的应用突飞猛进。激光治疗和改善色素沉着的机制包括选择性光热分解原理、光机械力学原理和剥脱效应。
1.1 选择性光热分解原理：激光治疗PIH大多是基于选择性光热分解原理，该理论描述了光对皮肤产生特异性作用的机制[21]。基于这一原理造成精准的皮肤损伤和分层加热。由激光器发出特定波长的光波，这些光波能够被治疗的色素团特异性地吸收而优先加热靶组织。由于皮肤中过量的黑色素导致了PIH的深色外观，因此，在治疗过程中的最佳波长应以黑色素为目标，同时最大程度地减少对血红蛋白或水的作用。由于血红蛋白（其光吸收峰值400～600nm）和水（其光吸收峰值1 550～10 600nm）以及极短波长的光有限的穿透深度，使得黑色素的吸收光谱范围为250～1 200nm，因此，黑色素可以被目前使用的所有可见光和近红外皮肤激光特异性靶向加热[22-24]。其脉冲持续时间应短于热散失到周围组织的时间，从而使激光产生的热量保持在目标范围内，一方面有足够的能量达到预期的终点，同时减少对周围组织和结构的损伤，从而降低并发症和副作用。
1.2 光机械力学原理和剥脱效应：剥脱性激光和点阵激光治疗PIH的疗效并不是基于黑色素作为靶发色团，这些激光瞄准皮肤中的水分。波长1 550～10 600nm的光波被水强烈吸收，用于剥脱和点阵治疗。除此之外，激光还可以通过光机械力学效应（也称为光声效应）去除黑色素。被黑色素高度吸收的高能光脉冲的快速传递会导致在黑素体内产生冲击波，导致黑素体破裂，具有纳秒和皮秒脉冲宽度的QS激光器利用了这一机制。
2 激光在PIH治疗中的应用
2.1 Q开关纳秒激光：传统的QS纳秒激光可以产生持续时间在纳秒范围内的高能激光脉冲。以这种方式发出的光被黑色素吸收后，通过在黑素小体内产生的声冲击波来清除黑色素，从而分解黑素细胞和黑素小体，QS激光也通过光热效应工作。
2.1.1 Q开关红宝石激光：Q开关红宝石激光（Q-switched ruby laser，QSRL）很早就被用于治疗PIH，关于Q开关红宝石激光治疗PIH尚无定论，早期的几项研究呈现出不同的结果，最近没有更进一步研究证明其疗效。一部分现有研究直接证实了QSRL对PIH治疗的有效性。Raulin等[25]使用QSRL对1例已有20年烧伤后色素沉着的妇女进行7次治疗（4～6周/间隔）和为期6周的光保护。最终的疗效评估结果表明，QSRL治疗能显着地减轻患者的色素沉着体征，治疗过程中只存在轻微的疼痛不适感。Tse等[26]使用QSRL和Q开关掺钕钇铝石榴石激光（Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium garnet laser，QSNY）分别对色素沉着病灶进行二分对比治疗。一次治疗后，临床评估结果显示QSRL有效改善了77%色素沉着，而QSNY只改善了53%，可能说明QSRL治疗PIH的效果更显着。然而，少数研究结果却显示QSRL治疗PIH无效，甚至会加重病情。Taylor等[27]使用694nm QSRL对4例PPIH患者进行了1～4次治疗（2周/间隔），发现75%的患者出现PIH恶化。甚至出现持续的斑片状色素脱失和色素沉着。这一研究结果在另一项使用694nm QSRL治疗8例PIH患者的研究中得到了肯定[28]。
总体而言，QSRL在激光治疗PIH上没有明显的优势，治疗过程中及治疗后存在的短暂性PIH、疼痛不适感及色素异常等不良反应，必须谨慎用于治疗PIH。由于现阶段其他新的激光被用于治疗PIH，QRSL已很少被使用。
2.1.2 Q开关Nd：YAG激光：Q开关激光器是一种能在不同波长的纳秒范围内发射高能脉冲的激光，QSNY已被证明在治疗色素性病变及部分PIH病例中具有良好的疗效。
在Cho等[29]的研究中，3例PIH患者接受了5次1 064nm QSNY治疗，病灶在治疗后持续保持改善状态。另一项使用1 064nm QSNY治疗20例PIH患者的研究也显示有超过50%的显着改善[30]。此外，在一项纳入78例痤疮后色素沉着患者的临床研究中。患者接受了6次1 064nm QSNY治疗（2周/间隔），临床照片显示70%的患者色素沉着明显改善。三项研究均未出现严重的并发症或副作用，大多数不良事件局限于轻微、短暂的红斑。与QSRL相比，低能量1 064nm QSNY激光渗透的更深，因为它减少了散射，这让其能够传递更低能量瞄准角质形成细胞、黑素细胞和皮肤黑色素吞噬体中的黑素颗粒，由于黑色素吸收能量减少，使得在深色皮肤患者中相对安全[31]。尽管QSND是相对安全有效的，但一些研究结果表明QSNY治疗后有可能出现反弹性色素沉着和色素减退等不良事件，特别是深肤色的患者[31-33]。
2.2 强脉冲光：强脉冲光（Intense pulsed light，IPL）是一种非激光装置，它可以发出515～1 200nm的复合光。过滤器可以用来限制发射的波长范围。较短波长的能够更高效地吸收黑色素，有利于治疗PIH。
在一项研究中，19例烧伤后色素沉着患者接受了IPL治疗。使用截止滤光片550nm、570nm和590nm进行3～7次治疗（3～4周/间隔）。结果显示78%以上的患者临床清除率超过50%，近32%的患者能够达到75%以上的清除率[33]。另一项研究中也显示了良好的效果，35例因烧伤导致面部或手部色素沉着的患者接受了IPL治疗。每位患者接受2～6次治疗（3～5周/间隔）。结果表明，IPL明显减轻了色素沉着，约82.9%的患者对治疗结果满意[34]。上述研究均未见不良反应或加重，无色素沉着复发。
总的来说，IPL对于Ⅳ～Ⅵ类菲茨帕特里克皮肤来说并不理想，这是由于这类皮肤类型患者表皮黑色素的基础含量较高，治疗后更易产生PIH。不建议优先使用IPL作为治疗手段，应该使用非常保守的治疗参数，并通过多次治疗，结合适当的美白皮肤护理方案和防晒。
2.3 点阵激光：点阵光热分解（Fractional photothermolysis，FP）是一种新的技术，自2004年Manstein和Herron等[35]最先引入点阵式光热分解技术以来，彻底改变了激光治疗领域的发展。FP是将光发射到显微处理区，形成一系列微小热损失区（MTZs）在皮肤上形成像素化的小柱状损伤，并被周围有活力的组织所包围[35]。在完整的角质层的辅助下，通过邻近的活跃的表皮细胞迁移，使治疗区域快速愈合。Hantash等[11]应用组织学评估证明，经过FP处理后的皮肤组织内部有一个局部的、控制良好的黑色素转运和释放机制，该机制使用坏死碎片作为表皮和真皮色素转移的载体，然后这些碎片被运送到表皮并剥落（“黑色素穿梭”假说）。
Bae等[36]使用低能量1 927nm非剥脱性FP治疗61例深色皮肤类型的PIH患者，回顾性摄影分析显示，治疗后的平均改善百分比为（43.24±25.37）%。治疗期间没有注意到副作用，也没有PIH因治疗而恶化的病例。研究还证实，接受不同次数治疗组的平均改善百分比或Fitzpatrick皮肤类型和平均改善百分比之间无显着性差异[36]。
张云青等[37]采用Er：YAG点阵激光治疗12例炎症后色素沉着患者，每位患者治疗1～4次（3～4周/间隔），随着治疗次数的增加，有效率逐渐提高。至所有疗程结束后有效率达83.3%。未发现色素沉着、瘢痕、萎缩及持续性红斑等不良反应，未见复发情况。然而，在一项比较1 550nm点阵激光联合局部用药方案（5%的对苯二酚、0.05%的维甲酸和0.1%的曲安奈德霜）治疗和只进行局部用药的试验研究中，结果并不能令人满意，两个测试区域之间没有显着差异。此外，3例患者出现激光诱导的PIH[38]。与其他非点阵激光相比，点阵激光治疗PIH有诸多优势，如：激光能量均匀分布，重叠和遗漏情况较少;点阵激光造成的感染、色素改变风险更低，创面愈合较快，恢复期更短;以及疼痛程度更低，患者易于接受等。
2.4 皮秒激光：皮秒激光能够产生小于1ns的光脉冲，极短的脉冲持续时间对目标组织产生的光声效应大于光热效应。使我们能够使用更少的能量有选择地、有效地摧毁黑素体，并在更大程度上限制对周围组织（如：血管血红蛋白）的热损伤。皮秒范围内的能量传递可以实现更有选择性的光热分解，这使得这些设备能够处理比纳秒激光更小的粒子，使经过重复激光治疗的黑素颗粒碎片化[39]。使用皮秒激光时，可以使用较低的能量密度，这样可以减少不利影响，同时使峰值能量大大高于QS激光产生的能量。一项研究使用750nm皮秒脉冲的翠绿宝石激光治疗1例PIH患者。接受了7次治疗（2周/间隔）。病情得到了较好的改善，术后未见明显红斑，没有水疱或瘀点的报道，未见复发。体外实验结果与临床结果一致，激光照射的体外皮肤模型也显示表皮角化细胞坏死减少，但黑色素含量降低[40]。
皮秒激光已经被证明是一种治疗PIH安全有效的治疗方式，除了成本更高外，显示出更佳的治疗效果以及更低的副作用风险，从而具有更好的效果和安全性。此外，该激光还为有色人群的皮肤瘢痕、其他色素沉着病变和细纹提供了一种新的、潜在安全的治疗方式[41-43]。
3 激光与其他方法的联合应用
将局部外用药物治疗或化学剥脱术与激光相结合的联合治疗可能是一种治疗PIH的有效管理策略，治疗效果明确，并发症少。目前，包含激光的联合治疗方案越来越多地被应用于治疗PIH患者。
一项临床试验将激光和化学剥脱相结合治疗24例顽固性PIH患者分别用Q开关翠绿宝石激光和色素性病变染料激光（Pigmented lesion dye laser， PLDL）治疗，在同一阶段，采取15%～25%三氯乙酸（TCA）溶液进行化学剥脱。在患者的评估中，63%的患者对效果满意，患者认为病变的大小清除了50%以上。在临床医生的评估中，67%的患者被认为有疗效[44]。在另一项针对34例中国痤疮后PIH患者（11例Fitzpatrick皮肤Ⅲ型，20例Ⅳ型皮肤，3例Ⅴ型皮肤）的回顾性研究中。患者被分为三组，分别用外用药物治疗，595nm长脉冲染料激光和/或1 064nmQ开关Nd：YAG激光，以及外用药物和激光联合治疗。结果显示所有治疗方式均有改善，联合治疗组有70.6%的中度或显着改善，仅激光治疗组为55.6%，局部治疗组为50%[45]。
多项研究结果表明，与单独使用激光处理相比，联合治疗可以降低成本。这种联合治疗方式具有增效作用，大多数接受治疗的患者病情明显改善，没有明显的并发症及副作用少等优点。然而，考虑到实际治疗过程繁琐，治疗周期长，联合治疗可以作为一种有效的二线治疗手段供医生和患者选择。
4 讨论
4.1 用于治疗PIH的激光：已有多种激光装置被用来治疗PIH，考虑到许多治疗性激光系统可能引起色素沉着恶化或继发性PIH的风险，使得激光治疗PIH具有一定的局限性。但通过使用保守的激光设置和提供适当的治疗后护理，也可以是治疗顽固性PIH的有效工具。除本文涉及的激光外，其他的激光也可能是有效的，这有待进一步研究。但并不是所有的激光和强脉冲光对PIH都是有效或合适的。
4.2 激光参数及治疗方案制定：激光参数会影响PIH的治疗结果，波长、脉冲持续时间、能量设置和光传输方式决定了设备对组织的影响。最佳参数设置是未知的，保守的激光治疗可能会降低激光诱导PIH的风险，但是可能达不到治疗目的;激进的设置可能会增加黑色素的清除，但也会诱发和加重PIH的风险[46]。考虑到国人的肤色，在治疗过程中应采用相对保守的方案，减少继发性色素沉着的风险。治疗时，应仔细选择和优化治疗方案，根据患者的皮肤分型及皮损程度选择激光和设置参数，仔细评估患者治疗反应，能量密度从低到高逐渐增加，以达到最佳治疗效果[47]。
4.3 疗效及其评估：有研究结果表明恰当的激光治疗PIH是有益的，但需要证据质量更高的研究来确定这一益处的广泛性和可靠性。部分研究也显示激光治疗后PIH无改善甚至恶化，这让使用激光治疗PIH成为一个有争议的话题。此外，需要进一步的研究来确定色素沉着是否会在长期内复发以及如何预防。临床疗效评估主要以色素沉着程度作为疗效的衡量标准，结果测量包括黑色素和血红蛋白浓度、患者满意度问卷、临床摄影、主观临床改善、黑色素指数及皮肤活检等[48]。此外，非侵入性客观技术，包括偏振光摄影、比色法、漫反射光谱、高光谱成像及反射率共聚焦显微镜等，补充了临床评估，为PIH提供了更可靠、可重复的结果测量[49-52]。
4.4 并发症及其防治：本综述所涉及的临床试验中，关于QSRL治疗后的不良反应包括治疗部位的色素脱失和色素沉着及短暂性PIH;而QSNY治疗后出现疼痛和起疱、暂时性红斑以及出现反弹性色素沉着和色素减退等不良事件，当暴露在阳光下时这些风险更高。点阵激光、强脉冲光、皮秒激光及联合治疗表现出良好的治疗效果，几乎没有任何不良反应。对于治疗后的色素改变，与患者自身黑素细胞活性以及激光参数设置相关，高活性黑素细胞治疗后更易产生色素沉着，激进的激光设置会造成额外的损伤。这些研究结果显示，激光技术的发展使得治疗的有效性和安全性不断提高，临床医生也在并发症的防治上拥有更多的认识和经验。调Q机制、点阵技术及皮秒级激光的出现，允许在非常短的脉冲持续时间内提供更高的能量传递，治疗更加精确，极大地限制了非特异性热损伤和随后的并发症。
具体而言，在治疗期间和之后涂抹防晒霜可以有效防止色素沉着产生。有研究还表明，口服氨甲环酸、局部布里莫尼定辅助治疗、重组人表皮生长因子等，已显示有希望降低激光治疗后PIH的发生率[53-55]。同时，缩短脉冲持续时间可以使色素靶向性更强，而产生的热副作用更少，并可能导致更少的色素变化[56]。设备上的冷却接触装置对于防止激光治疗并发症也很重要，同时也可以减少表皮损伤和疼痛感。并发症的出现使得医生与患者都对选择激光治疗产生困惑，随着防治技术的有效改善，大多数并发症是短暂而轻微的，促进了激光治疗的发展。
4.5 治疗效果的影响因素：激光治疗PIH的反应与皮肤类型、病损严重程度、既往治疗、激光参数以及操作者的经验和技术等诸多因素都有一定关系。PIH的发病率在有色人群中最为普遍，色素沉着往往更突出，持续时间更长。临床上，对于肤色较深的患者，使用较短的脉冲持续时间和冷却装置可以提供更大的安全边际，仍然保持疗效。同时，色素沉积的深度影响治疗方式的选择，治疗前应仔细评估皮损深度，合理选择治疗方式，以免达不到治疗效果甚至恶化。还应询问患者既往是否接受过治疗及疗效如何，这可给医生带来更多信息，帮助选择最佳的治疗策略。前文已提到了激光参数对治疗的影响，由于激光治疗可能的并发症，无论选择何种激光进行治疗，参数的设置都应该是保守而谨慎的。
治疗后仔细的皮肤护理，使用相对温和的皮肤清洁剂， 局部补水保湿以及促进皮肤屏障修复等措施， 能够最大程度地保证治疗的最终效果[57]。在临床观察中， PIH的激光治疗， 对于操作者的经验和技术有一定要求， 特别是在判断PIH的类型、肤色深浅、治疗终点的把握上， 经验的欠缺常导致治疗过度， 加重色素沉着。关于色素沉着性疾病管理的教育应该通过开发在线模块并将该模块纳入培训课程中加以改进，因为这将有助于在基于循证实践的基础上为色素沉着性疾病患者提供整体护理[58]。这些经验和措施将有助于临床医生的治疗选择和安排，为取得良好的治疗效果奠定良好的基础。
4.6 激光治疗PIH的未来前景：目前，并没有一种可以完美解决PIH的激光出现。许多因素限制了该领域的研究，为进一步评估激光治疗PIH的有效性和安全性，并优化参数，还需要进行前瞻性、样本量更大、皮肤类型更多样、随访时间更长的对照研究。PIH在临床上很常见，但我们对其了解甚少。未来的研究可能会针对更广泛的操作影响，脉冲持续时间，治疗间隔，使用更新的激光设备，或者更大数量的受试者的联合治疗。随着新的激光技术的出现和现有设备的改进，PIH的治疗也在不断发展。激光技术的最新进展使得治疗PIH具有更高的疗效和安全性。此外，对PIH发病机制的进一步研究和开展体内外PIH模型的基础实验可以指导开展临床试验，这一努力将促进这种疾病的治疗选择[59-60]。
5 结论
综上所述，激光是治疗PIH的重要辅助手段，可以谨慎地应用于部分顽固性色素沉着患者。深入了解激光的原理和被治疗病变的特征是有效和安全使用激光治疗的基础。激光治疗可以最终改善部分PIH症状，但激光诱导的PIH在一些研究中也被观察到。因此，必须在激光进一步应用于整个病灶前先对小面积进行试验。此外，在大多数情况下，随访时间有限，难以对激光治疗的临床疗效给出长久的结论。关于激光治疗PIH的研究有限，许多评价激光用于治疗PIH的研究证据水平较差，大部分数据来源于对黄褐斑的研究。这些局限性明显地提出在评估激光治疗PIH时进行大样本对照研究试验的必要性。
虽然已知PIH是皮肤的一种获得性黑变病，可由任何先发的炎症或损伤引起，但对于PIH的基础科学的认识仍有较大的差距。PIH的体外皮肤模型可能为基础科学提供一个平台。利用标准化结果测量的基础科学指导开展临床试验，这一努力将促进这种疾病的治疗选择。随着近年来激光治疗皮肤色素性疾病的出现和黑色素作为发色团的广泛吸收光谱，各种激光治疗PIH的潜力被加以研究。除了本文中涉及的这些激光外，其他的激光也可能是有效的，这有待进一步研究。未来的研究应该评估研究设计和结果测量的各种要素。包括研究对象中不同严重程度的PIH、同时使用其他治疗方法（如：防晒霜或局部用药）、无创PIH评估方法、标准化随访时间和更大的样本量以及对年轻医生的系统培训和指导。
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[收稿日期]2020-07-22
本文引用格式：陈鹏，杨时昕.应用激光治疗炎症后色素沉着的研究进展[J].中国美容医学，2021，30（7）：176-181.
