刘晶 朱瑜 胡蝶 胡光蕾 何淑娟 焦立鑫 苟朋昊 曾维惠
[摘要]目的：评估小能量、低密度新型1 927 nm铥激光联合妥塞敏治疗黄褐斑的临床疗效及安全性。方法：选取30例黄褐斑患者（Fitzpatrick皮肤Ⅲ～Ⅳ型），随机分为1 927 nm+妥塞敏组和妥塞敏组。1 927 nm+妥塞敏组采用新型1 927 nm铥激光联合妥塞敏治疗，1 927 nm铥激光治疗重复次数1或2次，治疗间隔4～8周，接受3～5次治疗;妥塞敏口服250毫克/次，早晚各一次，口服3个月;妥塞敏组口服妥塞敏，用法同1 927 nm+妥塞敏组。由两位研究者评估治疗前、治疗后1个月、3个月和6个月改良的黄褐斑面积及严重程度指数（mMASI）评分、医生整体评价法（Physician global assessment， PGA）、患者自评以及不良反应。结果：与治疗前相比，两组治疗后1个月、3个月及6个月mMASI评分下降，差异有统计学意义（P=0.000）;1 927 nm+妥塞敏组治疗后1个月、3个月的mMASI评分下降大于妥塞敏组，差异均有统计学意义（P=0.001，P=0.005）;同时，1 927 nm+妥塞敏组治疗后1个月、3个月的PGA评分优于妥塞敏组，差异有统计学意义（χ2=5.932，P=0.035;χ2=7.897，P=0.016）;1 927 nm+妥塞敏组治疗后无明显红斑、水肿、色素沉着以及疼痛等不良反应。结论：新型1 927 nm铥激光联合妥塞敏治疗黄褐斑安全有效，值得临床推广应用。
[关键词]黄褐斑;1 927 nm铥激光;妥塞敏;非剥脱点阵激光;联合治疗
[中图分类号]R758.41 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2022）03-0033-04
The Clinical Efficacy and Safety of a Novel 1 927 nm Thulium Laser Combined with Transamin in the Treatment of Melasma
LIU Jing1， ZHU Yu1， HU Die1， HU Guanglei1， HE Shujuan1， JIAO Lixin2， GOU Penghao3， ZENG Weihui1
（1.Department of Dermatology， the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， Shaanxi， China;2.Department of Dermatology， Hanzhong Huamei Aolai Medical Plastic Surgery Hospital， Hanzhong 723000， Shaanxi， China;3.Department of Dermatology，Xunyi County Hospital， Xianyang 711300， Shaanxi， China）
Abstract： Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of a novel 1 927 nm thulium laser combined with Transamin in the treatment of Melasma. Methods A total of 30 subjects（Fitzpatrick Ⅲ skin - Ⅳ type） were randomly divided into 1 927 nm+Transamin group and Transamin group.The experimental group was treated with a novel 1 927 nm thulium laser combined with Transamin. The number of 1 927 thulium laser repeats was 1 or 2.Treatment interval was 3 to 5 sessions， and 4 to 8 weeks.Transamin was taken orally 250 mg/time， once in the morning and once in the evening， for 3 months.The control group was given Transamin orally， the same as the experimental group.Modified melasma area and severity index （mMASI） score， Physician Global Assessment（PGA）， patient self-assessment， and adverse events were assessed by two investigators before treatment，1， 3，and 6 months after treatment. Results Compared with previous treatment， the mMASI scores in both groups improved to varying degrees 1， 3 and 6 months after treatment， with statistical significance（P=0.000）.In the experimental group， mMASI scores descends greater than the control group to varying degrees 1 and 6 months after treatment ，with statistical significance （P=0.001，P=0.001）.Meawhile， the PGA scores in 1 and 3 months after treatment were better than the control group， with statistical significance（χ2=5.932，P=0.035，χ2=7.897，P=0.016）.There were no adverse reactions of erythema， edema， chromatism and pain in the treatment group. Conclusion The new 1 927 nm thulium laser combined with Transamin is safe and effective in the treatment of melasma，which is worthy of clinical application.
Key words： melasma;1 927 nm thulium fiber laser; transamin; non-ablative fractional laser; combination therapy
黄褐斑是一种慢性皮肤疾病，常见于女性，严重影响患者的心理健康及生活质量。黄褐斑发病机制复杂，目前临床上有多种治疗方法，但复发率较高，口服妥塞敏是目前公认的疗效较好的治疗方式[1-2]。近年来，非剥脱性点阵激光已被加入到黄褐斑的治疗模式中，这种技术在真皮和表皮上形成数个显微治疗区（MTZ），可控制皮肤损伤，从而导致新皮肤新生，已被证明是有效和安全的[3-4]。1 927 nm铥激光区别于目前常见的几类非剥脱点阵激光，有着特殊的水吸收能力，处于剥脱和非剥脱点阵的临界[5]。本研究以笔者医院近期收治的黄褐斑患者为研究对象，探讨新型1 927 nm铥激光联合妥塞敏治疗黄褐斑的临床疗效及安全性。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选择西安交通大学第二附属医院皮肤病科2019年6月-2020年8月诊治的30例黄褐斑患者作为研究对象，随机分为1 927 nm+妥塞敏组和妥塞敏组。并根据纳入和排除标准，在获得知情同意后纳入研究。30例患者均为女性，Fitzpatrick皮肤Ⅲ～Ⅳ型，年龄25～46岁。1 927 nm+妥塞敏组15例患者，平均年龄（35.80±6.38）岁，病程2～14年，平均为（5.93±2.60）年;妥塞敏组15例患者，年龄23～45岁，平均年龄（31.67±7.18）岁，病程2～13年，平均（5.20±2.57）年。所有患者均符合黄褐斑诊断标准。
1.2 排除标准：①近1个月内对黄褐斑进行过其他治疗者;②肝、肾及心肺功能不全者;③孕妇及哺乳期女性;④利多卡因乳膏过敏者;⑤长期服用避孕药、伴系统性疾病或精神病者;⑥急性传染病者、治疗区域存在感染灶或者开放性创面者;⑦皮肤癌患者。
1.3 方法：妥塞敏组口服妥塞敏（氨甲环酸片，500 mg），一天两次，早晚各250 mg，连续3个月;1 927 nm+妥塞敏组妥塞敏口服方法同妥塞敏组，以掺铥光纤激光治疗机（韩国，WONTECH，型号：Lavieen）治疗，并适配1 927 nm铥激光能源发射器具。治疗前使用温和清洁剂洁面，利多卡因乳膏外敷麻醉。1 927 nm铥激光治疗参数：扫描时间200～800 us，功率10 W，扫描间距0.8～0.9 mm，重复次数1或2次;治疗间隔4～8周，接受3次治疗;以皮肤微微发红、轻度肿胀，4～6 h消肿为宜;术后即刻冷敷贴20～30 min，治疗后严格防晒、保湿。治疗前及治疗后1、3、6个月均使用相机设置拍摄左脸、右脸和中间脸的标准化数码照片。由两名研究者采用双盲的原则对每位患者的客观照片分别进行评分。长期评估采用电话或微信随访，照片由患者自己提供或在医院拍摄。所有不良反应均通过直接询问患者进行评估。
1.4 疗效评价标准：采用改良黄褐斑严重程度评分 （modified Melasma area and severity index，mMASI）、医生整体评价法（Physician global assessment， PGA）和不良反应评价治疗前和末次治疗后1月、3月及6月的效果。
1.4.1 mMASI评分：按照黄褐斑的面积和颜色深度进行定量。皮损面积评估：前额（F）30%、左面颊（ML）30%、右面颊（MR）30%、下颌（C）10% 四个区域进行评估。依皮损在这四个区域的比例，分别记分，1分为<10%，2分为10%～29%，3分为30%～49%，4分为50%～69%，5分为70%～89%，6分为90%～100%。颜色深度（D）评分：记为0～4分，0为无，1分为轻微，2分为中度，3分为明显，4分为最大限度。
mMASI=0.3AF×DF+0.3ALM×DLM+0.3ARM×DRM+0.1AC×DC，总分范围0～24分，分数越高，说明黄褐斑程度越重。改善情况分级标准：痊愈为MASI下降率≥90%，显着为MASI下降率50%～89%，好转为MASI下降率10%～49%，无效为MASI下降率≤10%。
1.4.2 PGA评分：根据皮损治疗后残留情况，记为0～6分。0分为完全清除（100%）或仅残留极少的色素沉着，1分为皮损基本被清除（≥90%），2分为皮损明显改善（75%～90%），3分为中度改善（50%～74%），4分为轻度改善（25%～49%），5分为无改善（<25%），6分为较治疗前加重。
1.4.3 患者自评：治疗完成后1、3、6个月请患者评估改善率，进行主观评分。1分为改善率>75%;2分为改善率50%～70%;3分为改善率25%～50%;4分为改善率<25%。1分、2分为显效，3分为有效，4分为好转。
1.4.4 不良反应：由患者和医生共同观察术后不良反应，如红斑、水肿、色素沉着以及疼痛等。
1.5 统计学分析：应用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用t检验、重复测量资料的方差分析，计数资料采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 mMASI评价情况：1 927 nm+妥塞敏组，治疗前所有患者的平均mMASI得分为14.78，治疗后1个月、3个月和6个月的mMASI评分下降分别为33.00%、57.00%和57.00%，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.01）;妥塞敏组，治疗前所有患者的平均mMASI得分为14.75，治疗后1个月、3个月和6个月的mMASI评分下降分别为14.00%、46.00%和51.00%，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。
治疗后3个月和6个月，两组mMASI评分下降程度均明显大于治疗后1个月，差异均有统计学意义（P<0.01）;治疗后3个月和6个月mMASI评分未见明显差异，与治疗前相比，两组治疗后1个月、3个月、6个月黄褐斑均得到明显改善。治疗前，两组评分比较未见明显差异，治疗后1个月和3个月，1 927 nm+妥塞敏组mMASI评分下降明显大于妥塞敏组，差异有统计学意义（P<0.01），治疗后6个月两组比较未见明显差异，见表1。典型病例见图1。
2.2 PGA评分：非参与研究医生PGA评分显示，完成末次治疗后1个月，与妥塞敏组相比，1 927 nm+妥塞敏组的疗效明显增加，PGA评分分布显示7例（46.67%）为中度改善，8例（53.33%）为轻度改善，而妥塞敏组1例（6.67%）为中度改善，14例（93.33%）为轻度改善，差异有统计学意义（χ2=5.932，P=0.035）;治疗后3个月，1 927 nm+妥塞敏组PGA评分分布比例显示7例（46.67%）为明显改善，7例（46.67%）为中度改善，1例（6.67%）为轻度改善，而妥塞敏组显示1例（6.67%）为明显改善，8例（46.67%）为中度改善，6例（6.67%）为轻度改善，差异有统计学意义（χ2=7.897，P=0.016）;治疗后个6月，1 927 nm+妥塞敏组PGA评分分布比例显示6例（40.00%）为明显改善，8例（53.33%）为中度改善，1例（6.67%）为轻度改善，妥塞敏组显示2例（13.33%）为明显改善，12例（80.00%）为中度改善，1例（6.67%）为轻度改善，差异无统计学意义（χ2=2.911，P=0.306），见图2。
2.3 患者自评：患者自评结果显示，1 927 nm+妥塞敏组与妥塞敏组患者治疗后1、3和6个月均有改善，1 927 nm+妥塞敏组治疗后1个月、3个月和6个月患者自评未见明显差异，妥塞敏组术后6个月与术后1个月差异有统计学意义（χ2=11.942，P=0.002），术后1个月和3个月差异无统计学意义（χ2=1.219，P=0.680），术后3个月和6个月比较，差异无统计学意义（χ2=0.160，P=1.000）。1 927 nm+妥塞敏组治疗后1个月和3个月改善程度明显大于妥塞敏组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 不良反应情况：1 927 nm妥塞敏组，激光治疗术中及术后疼痛较轻，可耐受;术后即刻均出现中度红斑及轻度水肿，术后1～2 d恢复，3次治疗未见明显差异;随访期间，未见瘢痕、糜烂或炎症后色素沉着;有1例患者考虑麻药过敏，术后有轻度过敏症状。两组口服妥塞敏过程中均有1例生理期月经量减少，后调整为生理期停药后症状消失，其余未见明显不良反应。
3 讨论
该研究表明，通过小能量、低密度1 927 nm铥激光联合妥塞敏可明显改善黄褐斑症状，且治疗效果明显优于单用妥塞敏治疗。妥塞敏是氨甲环酸的一种，是一种抗纤溶剂，可减少黑素细胞-角质形成细胞相互作用和血管生成，对难治的黄褐斑患者有效，是治疗黄褐斑的一线用药[6]。本研究中，口服妥塞敏后，黄褐斑症状改善，术后6个月未见明显复发，与既往研究一致。但本研究还发现口服妥塞敏后早期1个月黄褐斑症状改善不明显。既往也有研究报道，口服妥塞敏早期黄褐斑症状改善较慢[1]。因此，需要探索新的治疗方式以加快妥塞敏治疗黄褐斑的早期疗效。
有研究表明，妥塞敏联合各类激光治疗黄褐斑疗效更佳[1]。1 927 nm铥激光是一种新型的点阵激光，目前已有研究报道1 927 nm铥激光用于黄褐斑的临床治疗。Niwa[7]等在一项1 927 nm铥激光治疗黄褐斑的回顾性分析中发现，黄褐斑患者MASI评分从治疗前的13.2下降到6.1。Kurmus[5]等报道黄褐斑患者间隔1个月，接受2次1 927 nm铥激光治疗，治疗后MASI评分也明显下降。这些研究均证实，1 927 nm点阵铥激光对黄褐斑的治疗有效。且有研究发现[6，8-9]，1 927 nm铥激光治疗后1～3个月疗效最佳。因此，笔者推测妥塞敏联合1 927 nm铥激光可促进黄褐斑治疗后早期症状改善。
本研究将1 927 nm铥激光与口服妥塞敏联合治疗黄褐斑。研究结果发现，联合治疗后1个月和3个月黄褐斑症状改善明显优于单用妥塞敏治疗组，这提示1 927 nm铥激光在黄褐斑的治疗早期发挥了作用。同时，妥塞敏组治疗后6个月患者自评结果较高，而联合治疗组术后1、3、6个月患者自评结果均较高，说明在治疗早期，联合治疗组患者即有明显改善。研究结果进一步验证了我们的假设，即1 927 nm铥激光和妥塞敏联合治疗黄褐斑有互补优势。笔者推测，这与1 927 nm铥激光的特征、作用原理以及治疗参数密切相关。1 927 nm铥激光有着特殊的水吸收能力，处于剥脱和非剥脱点阵的临界，当能量到达富含水分的真表皮交界处时，1 927 nm较高的水吸收系数能够使得该处水分迅速气化爆破从而产生立体的空腔结构，也能够保证表皮形成微孔且不被气化剥脱掉，其相较于其他波长的非剥脱点阵激光具有更强的靶向表皮的能力。因此，1 927 nm铥激光更适合于浅表皮肤病变[5]。还有研究者对使用1 927 nm铥激光治疗的黄褐斑患者进行了组织学分析，结果显示治疗后基底层黑色素含量降低，真皮层胶原蛋白含量增加[10]。同时，铥激光的治疗效果与能量选择亦相关，Kwon[11]等对猪的一项1 927 nm铥激光的研究显示，较长的脉冲持续时间和较高的能量会导致皮肤的破坏程度较大，不利于皮肤修复，而较低的能量水平更适合治疗表皮病变。本研究选择小能量、低密度1 927 nm铥激光治疗参数，符合既往研究基础，既能促进色素代谢，又能保证皮肤组织完整。
本研究亦有不足之处，未设置单独的1 927 nm铥激光治疗组，因此，1 927 nm铥激光在黄褐斑中的治疗效果以及复发率等还需进一步研究。同时，样本量小、随访时间不够长等也同样影响研究质量。因此，本研究后期将设置单独的1 927 nm铥激光治疗组，扩大样本量，并延长随访时间，进一步验证1 927 nm铥激光在黄褐斑治疗中的临床疗效，为临床治疗提供更多的科学依据。
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[收稿日期]2021-03-03
本文引用格式：刘晶，朱瑜，胡蝶，等.新型1 927 nm铥激光联合妥塞敏治疗黄褐斑疗效观察[J].中国美容医学，2022，31（3）：33-36.
