前列腺癌雄激素剥夺治疗后代谢异常

袁佳奇，张晓威，徐 涛，王晓峰

北京大学人民医院泌尿外科，北京 100044

前列腺癌是老年男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，近年来在国内发病率迅速升高。前列腺癌细胞多为雄激素依赖性，其表面的雄激素受体通过与双氢睾酮结合，调控基因表达，影响细胞生长。雄激素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy，ADT)通过睾丸切除术和/或药物治疗抑制睾丸及肾上腺来源的雄激素，阻碍睾酮向双氢睾酮的转化，阻断雄激素与其受体结合，降低患者体内雄激素水平，诱发癌细胞凋亡。近期一项为期9年的研究显示，ADT的使用率从3.7%上升至31%，使80%～90%患者的症状得到缓解，且肿瘤无进展存活期达到12～33个月［1］。然而，ADT后低雄激素血症可导致肥胖、高血压、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和骨质疏松等一系列代谢异常，使前列腺癌的非特异性病死率超过其特异性病死率，本文总结了ADT后的代谢异常情况。

动脉粥样硬化

男性动脉粥样硬化与低雄激素血症存在相关性，ADT可诱发脂质代谢紊乱和凝血机能障碍，导致动脉粥样硬化［2－4］。

血脂代谢异常 脂质代谢紊乱作为动脉粥样硬化的危险因素已得到确认。Grosman等［5］研究显示，随着雄激素水平下降，三酰甘油 (triglycerides，TG)、总胆固醇 (total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)水平显着增加;睾酮/游离睾酮与 TC、TG、LDL－C之间呈显着负相关。睾酮/游离睾酮水平对脂质代谢的影响，可能与其对脂肪酶的作用有关［6］，即通过激活肝脂蛋白酯酶和三羧酸循环酶，促进游离脂肪酸向周围组织转运，并进入三羧酸循环，使TG和TC的合成减少。因此，血清睾酮/游离睾酮水平的下降，可能导致肝脂蛋白酯酶和三羧酸循环酶活性降低，进而造成血清TG、TC和LDL－C水平升高，导致动脉粥样硬化。

凝血功能异常 凝血功能异常是动脉粥样硬化的另一危险因素。有研究显示，雄激素与凝血异常存在相关性［7－8］。ADT可激活纤溶酶原激活抑制剂，减少抗凝血物质，抑制纤维蛋白溶解，导致患者血栓栓塞性疾病的发病率升高［9］。纤维蛋白肽A(fibrinopeptide－A，FPA)和纤溶酶原激活物抑制物－1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)是衡量动脉粥样硬化发病风险的指标［10－11］。研究显示，前列腺癌患者行ADT后，血清睾酮/游离睾酮水平下降，FPA、PAI－1 显着增加;睾酮/游离睾酮与 FPA、PAI－1 之间呈线性负相关，即睾酮/游离睾酮的降低可激活凝血酶，抑制纤维蛋白溶解，使凝血功能发生异常，增加心血管事件发生率［8］;通过促进凝血和抑制纤维蛋白溶解，使机体处于高凝状态，利于斑块出血和血栓形成，导致动脉粥样硬化［11］。Xu等［12］研究发现，前列腺癌患者术后1周起，血清睾酮/游离睾酮和前列腺癌特异性抗原 (prostatic specific antigen，PSA)较术前显着下降;术后1个月起，血清TC、TG、PAI－1和FPA水平均较术前显着增加;血清睾酮/游离睾酮水平与 TC、TG、LDL－C、PAI－1、FPA均呈线性负相关。

心血管事件目前已成为前列腺癌患者的第2位死因，仅次于前列腺癌本身引起的死亡;在前列腺癌患者人群中，因心血管疾病而死亡的患者与因前列腺癌本身死亡者的比例相近［13］，而ADT后患者冠状动脉疾病发生风险比非ADT患者高25%［14］;ADT后12个月，患者的心血管病发生风险较非ADT患者增加20%［15］;ADT后6个月，患者发生致死性心肌梗死的时间早于年龄相似的非ADT患者［15］;在校正了年龄和其他心血管疾病危险因素后，ADT后患者心血管病死亡风险是非ADT者的2.6倍［15］。可以推测，ADT后代谢异常加速了动脉粥样硬化，使心血管并发症发生率升高。

血糖/血胰岛素水平异常

近年来，ADT后胰岛素抵抗愈发受到重视［16］。目前多数研究认为，胰岛素抵抗和2型糖尿病是男性性腺功能减退的并发症;老年男性的低睾酮血症会导致胰岛素抵抗;睾酮水平降低可以预测男性胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生，血清睾酮与胰岛素敏感性之间直接相关;在性功能减退的肥胖男性中，睾酮替代治疗能够改善胰岛素敏感性［17－19］。Laaksonen等［17］报道低性腺功能征与老年男性的胰岛素抵抗和2型糖尿病有关;Mårin等［18］报道睾酮替代治疗能增强老年男性的胰岛素敏感性;Oh等［19］研究表明，低睾酮血症是老年男性2型糖尿病的独立危险因素。综上，ADT能诱发前列腺癌患者胰岛素抵抗的发生，即在治疗后6～12个月出现胰岛素抵抗指数 (insulin resistance index，IRI)升高。虽然在治疗早期，空腹胰岛素升高可阻止空腹血糖的进一步上升，但随着高胰岛素血症的持续存在，效应细胞发生胰岛素抵抗，最终将导致空腹血糖持续升高，甚至2型糖尿病发生。可见，ADT会促使晚期前列腺癌患者发生胰岛素抵抗和高血糖，并进一步导致心血管并发症和2型糖尿病。

Xu等［12］研究发现，前列腺癌患者手术去势后1个月起，空腹及餐后胰岛素水平均明显高于术前，空腹及餐后血糖水平亦显着升高;此后空腹及餐后胰岛素和血糖均呈上升趋势;IRI显着减小，此后继续呈下降趋势。血清睾酮与ISI呈直线正相关，与术前相比差异有统计学意义;血清睾酮/游离睾酮水平与空腹及餐后胰岛素、血糖等均呈直线负相关，与术前水平相比差异也有统计学意义。

谷伟军等［15］对多项前瞻性研究进行了总结，结果提示ADT治疗数月后会发生胰岛素抵抗，血清胰岛素的升高与体内脂肪的增加相关，但代偿性高胰岛素血症可防止糖尿病的发生。这些研究均在3个月的ADT治疗后检测前列腺癌患者血清胰岛素和血糖水平，结果发现血清胰岛素水平较基线值均有不同程度的升高 (26%～64%)，而血糖水平没有显着变化;ADT组患者体内脂肪有所增加 (43%)。而对于平均接受ADT治疗45个月 (12～101个月)的患者，空腹血糖水平较非ADT治疗组增加了27.2%，较对照组增加了32.3%;ADT组患者空腹血糖大于7 mmol/L(已达到糖尿病诊断标准)的人数是非ADT组的3.7倍，是对照组的4倍，占ADT组全部患者的44%;ADT组患者的血清瘦素水平也较高，提示其体内脂肪有所增加;经校正年龄和体重指数(body mass index，BMI)后，ADT组与其余两组相比，胰岛素水平和ISI均显着增高。

循环系统代谢异常

雄激素受体广泛存在于心肌、主动脉、冠状动脉、肺动脉和外周血管组织等平滑肌内，及骨骼肌、神经系统、肾与肾上腺等处。血清雄激素的变化可通过该受体作用于上述器官和组织，使血压升高。可能的机制包括:(1)通过Rho激酶，增加肾血管对血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血管加压素等缩血管物质的反应性，促使血压升高;(2)通过还原型辅 酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的作用，刺激过氧化物产生，引起高血压;(3)促进视丘下部和海马状突起处压力感受性反射通路中神经递质的传导;(4)作用于脑干迷走神经的节前神经来调节心脏迷走神经和交感神经，经压力感受器控制心率变化，引起高血压［20］。

目前，关于ADT引起高血压的理论包括以下几种:(1)ADT使血清睾酮水平下降，导致自主神经功能紊乱，引起下丘脑内源性鸦片肽活力下降，对去甲肾上腺素的紧张性抑制作用减弱，增强去甲肾上腺素活性，造成外周血管阻力增高而导致血压上升;(2)雄激素作用于心肌细胞，刺激其合成和分泌心钠素;当ADT使雄激素水平下降时，心钠素的减少可能导致高血压的产生;(3)睾酮水平降低可导致心室肌凝蛋白重链MHC2β同工酶的表达，使MHC2β链占据优势，而此类患者常出现高血压和心肌肥厚;(4)高胰岛素血症与高血压的发生密切相关;ADT诱发高胰岛素血症后，高胰岛素血症可导致环氧酶－2增多，后者是血栓素A2生成的关键酶，而血栓素A2是血管收缩物质，即男性性激素的紊乱可能参与了糖尿病并发高血压的形成;(5)男性肥胖与高血压存在相关性;脂肪组织是血管紧张素原的重要来源，雄激素控制脂肪细胞内该物质的产生;雄激素剥夺后，脂肪细胞来源的血管紧张素原分泌量增加，也可能是导致高血压发生的一个危险因素［20］。

脂肪代谢异常

瘦素是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素，属于机体外周信号之一，向下丘脑传递集体能量平衡及生殖系统发育信息，是联系下丘脑促性腺激素释放激素 (gonadotropin－releasing hormone，GnRH)释放系统和躯体生长发育的重要因素，参与调节GnRH的释放。血清雄激素水平与瘦素之间存在负相关关系。ADT后患者体内雄激素水平剧降，可造成瘦素升高，导致循环中瘦素水平上升，引起瘦素抵抗;而血清瘦素的水平通常与体重，尤其是身体内脂肪组织的变化呈正相关［15］。可以推测，ADT后雄激素水平降低导致的LEP水平升高，可能引起肥胖的发生。

研究显示，ADT可导致瘦体重 (lean body mass，LBM)下降和脂肪量增加;长期行ADT(12～101个月)患者的躯干、四肢等处脂肪含量显着增加;ADT 3个月后，患者脂肪含量平均增加1.7 kg，LBM平均下降1.7 kg;行ADT 48周后，患者平均体重增加2.4%，脂肪含量增加9.4%，而LBM下降2.7%;ADT治疗1年后，LBM下降2%，脂肪增加6.6%;ADT 1～5年后，患者的平均体重 (86.5kg)和平均体脂百分比 (30%)均显着高于健康对照者 (80.6kg，26%)。此外，ADT可使机体组成发生不良变化，脂肪量增加与胰岛素水平的升高呈正相关;体内脂肪增加可导致脂肪细胞因子和炎性细胞因子合成增加，而肌肉组织的减少可导致对葡萄糖的摄取量降低，最终使前列腺癌患者在ADT后发生胰岛素抵抗和糖尿病，增加对心血管疾病的易感性［15］。

骨代谢异常

骨质疏松 成骨细胞表面的雄激素受体与雄激素结合后，可影响成骨细胞增殖、分化，促进细胞因子、生长因子的分泌及基质蛋白 (包括胶原蛋白、骨钙素、成骨蛋白等)的合成。ADT后低雄激素血症导致破骨细胞活化、骨小梁穿孔、连接结构破坏，使雄激素刺激成骨和维持骨量的作用下降，血清溶骨标志物水平显着升高［21］;ADT后前列腺癌患者的骨密度比非ADT患者低6.5%～17.3%，表明存在严重的骨质流失［22］，即骨形成减少及骨吸收增加，从而导致骨质疏松等骨代谢异常［23－24］。此外，ADT后骨质流失可能与雌激素的缺乏有关［25］，与女性双侧卵巢切除术所致骨质流失相似。Yuasa等［26］研究发现，行ADT 12个月后，5.8%的骨质流失发生在腰椎骨松质，1.8%～2.3%发生在股骨颈;行ADT 2年后，患者脊柱骨密度减少1.7%，骨盆密度减少5.2%，前臂远端骨密度减少9.4%;ADT 10年后，患者脊柱骨密度减少14%，骨盆骨密度减少28%。

骨折 前列腺癌患者ADT后的骨质疏松性骨折已成为疗效评估的重要指标。目前ADT后低雄激素血症已被确认是导致骨质疏松性骨折的主要原因，使脊柱骨折风险增加近1倍、骨盆骨折风险增加4倍。60岁以上男性中有30%经历过骨质疏松性骨折［27］，75岁以上男性严重骨盆骨折的发生率为20.7%，而女性仅为 7.5%［28］。Alibhai等［29］研究发现，前列腺癌患者ADT后7年内骨折发病率为13.6%，非 ADT患者为1.1%。Melton等［30］报道，前列腺癌患者手术去势后15年内骨折发生率为40%，高于当地普通人群骨折发生率 (19%)。Hatano等［31］发现行ADT超过96个月的前列腺癌患者中，骨折发生率为9%。Oefelein等［32］发现在接受ADT达180个月的181例前列腺癌患者中，有23例(12.7%)发生脊柱骨折。因此，ADT后骨质疏松及骨折已成为评估前列腺癌患者生存预后状况的独立指标之一［33－35］。

综上，ADT是前列腺癌的主要治疗手段之一，其疗效已得到广泛认可。但ADT后代谢异常已严重威胁患者生活质量和生存率。目前研究多局限于单一方面［36］，然而各种代谢异常之间极有可能存在着巨大的关联性。例如，高胰岛素血症和胰岛素抵抗被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素［12］;男性肥胖与高血压存在相关性，二者都受到雄激素水平的影响［20］;ADT后肥胖者脂肪组织增加而肌肉组织减少，葡萄糖摄取量降低，增加了胰岛素抵抗、糖尿病及心血管疾病易感性［15，37］;ADT后高胰岛素血症与高血压的发生密切相关［20］。前列腺癌患者ADT后代谢异常中的动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抵抗和肥胖已构成了代谢综合征。这是一种多项代谢异常聚集的病理状态，可使糖尿病、冠心病及其他心脑血管疾病的发生风险增高。多种危险因素聚集者，其临床预后不良的危险大于仅有1种危险因素的患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧。可见，综合考虑ADT后各种代谢异常，对于改进干预措施，提高患者生活质量和生存率，具有非常重大的临床意义。

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