陈 洁，张 波

中日友好医院超声医学科，北京100029

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌[1]。NAFLD的全球平均患病率约为25.24%，我国患病率约为20.09%，两者都在逐年增加[2- 3]。NAFLD发展过程中，在肝脏脂肪变性基础上出现肝细胞损伤，发生变性坏死，进而导致肝细胞再生和纤维结缔组织增生，肝纤维化形成，最终发展为肝硬化，已成为仅次于病毒性肝炎的肝移植病因[2，4]。NAFLD肝脏脂肪变性程度与代谢综合征、心血管事件风险相关[5]，同时其严重肝脏脂肪变性与纤维化进展有关[6]，因此准确评估肝脏脂肪变性程度对于NAFLD的管理非常重要。

肝组织活检是临床中诊断NAFLD的金标准。肝脏脂肪变性组织学特征表现为大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上的肝细胞[1]。根据组织学肝细胞脂肪含量的不同，NAFLD的肝脏脂肪变性分级为：S0(<5%，无)、S1(5%～33%，轻度)、S2(33%～66%，中等)、S3(> 66%，严重)[7]。但在临床实际操作中，肝活检取样困难，存在内出血、血肿等并发症的风险，不适合重复操作且有一定程度的取样误差[8- 9]，因此不适合作为常规筛查和动态监测的手段。近年来有研究认为，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)相关技术有望成为肝脂肪变性定量诊断的金标准。核磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)已被用于几项大型流行病学研究，目前随着MRI质子密度脂肪分数(proton density fat fraction，PDFF)的发展，MRI-PDFF被广泛用于肝脂肪变性程度分类以及量化分析[10- 12]。通过磁共振测定肝组织内脂质的容积分数，MRI-PDFF 能准确反映肝脏脂肪变性[13]，但MRI检查费时、费用高，也难以被广泛应用于NAFLD患者的评估。

与组织活检和MRI相比，超声是筛查肝脏脂肪变性的有效方法，并且有价廉、无创、易于推广应用的优势。当肝脏超声表现为肝实质回声增强、肝肾回声反差明显、肝内管道结构不清，或肝脏远场回声逐渐衰减时，在临床上考虑诊断为脂肪肝[14]。目前临床上根据灰阶超声肝脏衰减和肝内血管模糊程度进行分度，但此分度受操作者经验和仪器影响较大，因此仍然需要客观定量的评估方法。本文主要总结了超声定量技术评估NAFLD肝脏脂肪变性的研究现状，根据超声接收信号原理不同，评估手段分为衰减系数和背向散射系数两大类，前者主要有受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)、声衰减成像(attenuation imaging，ATI)、超声肝/肾强度比和肝衰减率定量测量。

CAP

CAP是FibroScan(法国，Echosense公司)基于超声肝脏瞬时弹性成像诊断脂肪肝的技术，其特点是采用A型超声换能器，以一定的推力对体表施以50 Hz低频推动，以此产生瞬时剪切形变向组织内传播[15]，因此能有效进行肝脏弹性测量(liver stiffness measurement，LSM)，从而检测肝脏硬度。同时通过测量声波穿过介质的能量损失，得到3.5 MHz固定频率时的CAP[16]。CAP以dB/m为单位，在瞬时弹性成像测量硬度的同一位置，采用相同的频率评估脂肪变性[17]。

研究显示，CAP对NAFLD有一定的诊断作用，可用于连续性随访和即时监测[18]。Naveau等[19]研究发现，CAP区分肝脏脂肪变性的S3和S0-S1-S2准确性为0.79±0.03(95%CI：0.71～0.74)，从S3区分S0准确性为0.85±0.05(95%CI：0.73～0.92)。Eddowes 等[20]通过CAP评估NAFLD肝脏脂肪变性和纤维化的研究发现，CAP诊断S≥S1的受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)为0.87(95%CI：0.82～0.92)，诊断S≥S2的为0.77(95%CI：0.71～0.82)，诊断S≥S3的为0.70(95%CI：0.64～0.75)。LSM诊断肝纤维化F≥F2的AUROC为0.77(95%CI：0.72～0.82)，F≥F3的为0.80(95%CI：0.75～0.84)，F=F4的为0.89(95%CI：0.84～0.93)。目前CAP对于诊断肝脏脂肪变性的截断值不一致，难以定义最佳截断值，因此需要大规模的人群研究[21]。此外，FibroScan缺乏图像引导，无法避开大血管和占位，可能会导致评估结果不准确。

国产超声仪器FibroTouch在FibroScan的基础上增加了图像引导。吴李贤等[22]以MRI多回波水脂分离技术的检查结果为评判标准，将FibroTouch的CAP与其进行比较，结果显示脂肪肝患者、中度和重度脂肪肝患者曲线下面积分别为0.956、0.956和0.839(P均<0.01)，表明FibroTouch对NAFLD肝脏脂肪变性诊断有一定意义，但仍需要以病理为金标准开展进一步研究。目前以FibroTouch为检查手段且以病理为金标准的研究主要集中于病毒性肝炎肝纤维化[23- 24]。

ATI

ATI是2018年日本Canon 公司在Aplio i系列彩超仪器中推出的新技术。超声波在介质中传播时由于声能减少产生衰减，且在不同介质中衰减程度不同[14]，同时超声声束强度也随着传播深度而变化，根据信号强度曲线的斜率获得衰减系数(attenuation coefficient，AC)[25]，ATI可通过AC在肝脏感兴趣区(region of interest，ROI)评估肝脏。ATI是在二维超声图像基础上完成的，能有效避开大血管和局灶肝病变，便于评价肝脏弥漫性病变，例如NAFLD。

2018年经美国食品药品管理局批准，Canon Aplio i800系列开始被用于评估肝脏疾病谱，包括脂肪变性、脂肪性肝炎和肝硬化。目前ATI相关研究大部分集中于评估肝脏脂肪变性，且越来越多的研究提示，ATI对于评估肝脏脂肪变性有较高的诊断价值。

Bae等[26]对108例接受肝穿刺活检和ATI检查患者的研究显示，ATI诊断肝脂肪变性的AUROC、灵敏度、特异度和衰减系数(attenuation coefficient，AC)最佳截断值的范围分别为0.843～0.926、74.5%～100.0%、77.4%～82.8%和0.635～0.745；多因素分析结果表明，脂肪变性程度是AC的唯一重要决定因素，而纤维化程度、坏死性炎症不是AC的决定因素。

Tada等[25]对148例患者肝脏活检组织学和ATI结果的分析表明，随着脂肪变性程度的增加，AC显着升高(P<0.001)；ATI诊断S1、S2、S3的AUROC分别为0.85、0.91、0.91，其中肥胖患者S1、S2、S3的AUROC分别为0.72、0.72、0.78。

Dioguardi等[27]对101例患者肝组织活检和ATI结果的研究表明，AC与脂肪变性呈显着正相关(r=0.58，P<0.01)，脂肪变性组具有更高的AC[分别为(0.77±0.13)和(0.63±0.09)dB/(cm·MHz)；P<0.01，AUROC=0.805]。当AC截断值为0.69 dB/(cm·MHz)时，诊断脂肪变性(S1～S3)的灵敏度和特异性分别为76%和86%。晚期纤维化(F3～F4)的存在并不影响AC结果。

Ferraioli等[28]对114例有肝脏脂肪变性风险患者和15名健康对照者的研究表明，以MRI-PDFF大于5%作为肝脏脂肪变性金标准时，ATI和MRI-PDFF显着相关(r=0.58，P<0.01)。ATI诊断肝脏脂肪变性AUROC为 0.91(0.84～0.95，P<0.0001)。ATI诊断肝脏脂肪变性S>0和S>1的截断值分别为0.63和0.72dB/(cm·MHz)。ATI诊断肝脏脂肪变性相对于CAP有一定优势，尤其在S>1时优势显着(P=0.04)。

Jeon等[29]对87例受试者的研究表明，当肝脂肪变性标准为MRI-PDFF>5%和MRI-PDFF>10%时，ATI诊断的AUROC分别为0.76(95%CI：0.66～0.85)和0.88(95%CI：0.79～0.94)。AC与MRI-PDFF显着相关(r=0.66，P<0.0001)。以上ATI研究见表1。

表1 ATI评估NAFLD脂肪变性的研究Table 1 Studies of NAFLD steatosis evaluation by ATI

Yoo等[30]对143例有肝脏脂肪变性风险的患者和18例健康对照者的研究表明，ATI的观察者内部可重复性组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)为0.929(95%CI：0.901～0.949)，变异系数为7.1%，观察者之间ATI测量可重复性ICC为0.792(95%CI：0.549～0.916)，由此认为ATI表现出较高的观察者内部和观察者组间的可重复性。

超声肝/肾强度比与肝衰减率定量测量

声传播伴随着能量的传播，单位时间内通过垂直于声波传播方向单位面积的能量以声强表示[14]。也有研究以肝肾ROI强度的比值及肝衰减率评价脂肪肝的严重程度。在灰阶超声下，确定肝和肾皮质区域(ROI)的平均灰度强度，得到相应肝/肾强度比值。在肝内选择深度差4～6 cm的两个ROI，并结合近场和远场ROI的平均回波强度、距离、声波频率计算得到肝衰减率[31]。

Webb[32]等和Mancini等[33]提出，经过仪器计算后处理的超声肝/肾回声强度比与病理组织学和1H-MRS诊断的肝脂肪含量高度相关。Xia等[34]研究发现，肝/肾强度比和肝衰减率与1H-MRS测量的肝脏脂肪含量呈显着正相关，并提出建立以肝/肾强度比和肝衰减率为变量的模型。Zhang等[31]以1H-MRS为金标准的研究表明，该定量模型诊断脂肪肝的最佳点为9.15%，脂肪肝的诊断敏感性和特异性分别为94.7%和100.0%。该技术需结合MATLAB等计算机软件后处理，操作复杂，限制了其临床应用。

背向散射技术

超声波在传播过程中，当界面明显小于声波波长时可发生散射。散射信号能被探头接收，通过仪器处理得到背向散射积分(integrated backscatter，IBS)[35]。由于肝脏脂肪变性不同程度可能引起不同的散射，故IBS可被用于肝脏脂肪变性的研究。Lin等[36]对204名成人受试者的队列研究表明，IBS诊断NAFLD(MRI-PDFF> 5%)在验证组中的灵敏度和特异度分别为87%和91%。周学刚等[37]对65例NAFLD患者的研究发现，随着肝脏脂肪变性严重程度增加，肝脏近场IBS也显着增加。然而此技术受仪器设置等原因影响，分析数据有差异，甚至需要后续对聚焦、增益等影响因素进行校正、标准化，操作复杂。目前更多的背向散射技术相关研究则集中于心脏和血管领域[37- 38]。

小 结

NAFLD发病隐匿，无特异临床表现，随着肥胖人群的增多，NAFLD的发病率也逐渐增加。超声根据声波的衰减和散射原理，对肝脏脂肪变性程度进行探究和评估，具有无创、操作简便的优势。在众多方法中，超声肝/肾强度比与肝衰减率定量测量、背向散射技术在超声检查外还需要后处理，操作实践较复杂。CAP技术应用时间较长，多项研究证明其对肝脂肪变性分级的评估具有一定准确性，但其诊断截断值尚无统一标准。ATI作为一项新技术，是近年来超声研究新方向和热点之一。越来越多的研究提示，ATI对肝脏脂肪变性具有一定的诊断价值，因此其临床应用价值值得进一步研究和验证。