锡洪敏 马丽丽 尹向云 杨萍 姜红 李向红

［摘要］  目的  分析9例支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）相关肺高压（pulmonary hypertension，PH）合并动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）极早产儿行PDA结扎术后的临床转归。

方法 回顾性分析9例合并PDA的BPD相关PH的极早产儿临床资料，所有患儿均给予PDA结扎手术，术后规律随访。

结果手术治疗后7例患儿肺动脉压力降至正常，顺利脱机并出院，且后期规律门诊随访，均随访至2022年6月。随访者中最大者已4岁，所有患儿心脏超声示心脏结构及功能、肺动脉压力均正常，生长发育正常，无反复呼吸道感染发生。2例患儿死亡。

结论合并PDA的BPD相关PH的极早产儿病情危重，在药物治疗失败的情况下，PDA适时结扎是改善预后的手段。

［关键词］  支气管肺发育不良；动脉导管未闭；肺动脉高压；结扎术；预后；婴儿，极度早产

［中图分类号］  R725.622.9；R725.432

［文献标志码］  A

Prognosis of very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia-associated pulmonary hypertension and patent ductus arteriosus： An analysis of 9 cases

XI Hongmin， MA Lili， YIN Xiangyun， YANG Ping， JIANG Hong， LI Xianghong

（Department of Neonatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266555， China）

;［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical outcome of 9 very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia （BPD）-associated pulmonary hypertension （PH） and patent ductus arteriosus （PDA） after PDA ligation.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 9 very preterm infants with BPD-associated PH and PDA， and all infants underwent PDA ligation and were followed up regularly after surgery.

Results After surgical treatment， 7 infants had normal pulmonary artery pressure and were discharged after successful ventilator weaning， and all these infants were regularly followed up to June 2022 at the outpatient service， among whom the oldest infant was aged 4 years; echocardiography showed that all infants had normal heart structure and function， pulmonary artery pressure， and growth and development， without recurrent respiratory infection. Two infants died.

Conclusion Very preterm infants with BPD-associated PH and PDA often have critical situations， and in case of failed pharmacotherapy， timely PDA ligation is an important method to improve prognosis.

［KEY WORDS］ Bronchopulmonary dysplasia; Ductus arteriosus， patent; Pulmonary arterial hypertension; Ligation; Prognosis; Infant， extremely premature

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）为极低出生体质量儿及超低出生体质量儿的严重并发症，美国研究报道该类患儿肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）发生率为14%～38%，BPD患儿一旦并发了PH，将严重影响远期预后，6个月病死率高达35%，2～3岁时仅约25%存活［1］。国内目前尚无BPD相关PH发生率的报道。BPD的发病机制较为复杂，是由于多种综合因素导致的肺泡以及肺血管发育延迟所致。动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）特别是有血流动力学意义的PDA（HsPDA），由于体肺分流量大，容易导致心肺负荷增加，致肺淤血、肺水肿。近年来研究认为HsPDA及其持续时间与BPD有关［2］。COLLACO等［3］还发现，需要手术结扎的PDA与PH相关；BANCALARI等［4］认为早产儿PDA持续存在导致持续的体肺分流，可能与BPD患儿的肺动脉压升高有关。因此BPD相关PH同时合并PDA的临床情况更为复杂，治疗手段非常有限，处理更为棘手，而且没有统一治疗原则。本研究对本院2013年7月—2022年6月收治的9例BPD相关PH同时合并PDA早产儿的临床特点及处理转归情况进行分析，探讨PDA的干预指征及时机。

1 对象和方法

选取2013年7月—2022年6月于我院新生儿科重症监护室住院的9例重度BPD相关PH合并PDA极早产儿为研究对象。纳入标准： ①BPDⅢ级者，②中-重度PH，③HsPDA。其中BPD Ⅲ级的诊断和分级标准参考2018年美国国立儿童健康和人类发展研究所（NICHD）专家建议［5］。新生儿PH分级参考KRISHNAN等［6］建议。患儿HsPDA诊断参照相关文献中的标准［7-8］。

收集入组早产儿母亲围生期并发症、生产方式，早产儿的出生胎龄、体质量、有无窒息、呼吸支持模式及时间、手术前后脑利钠肽（BNP）水平、手术时日龄、手术方式、手术前体质量、心脏超声检查结果（主要包括PDA直径及血液分流方向、肺动脉压力程度）、并发症、总住院时间，所有存活早产儿出院后进行规律门诊随访，最后一次随访为2022年6月。

2 结  果

2.1 早产儿临床特点

9例早产儿（男性4例）中有3例母亲为妊娠高血压合并子痫前期，1例母亲合并妊娠糖尿病，5例有胎膜早破史，6例早产儿有生后窒息史。出生胎龄最小24周，最大29+1周，中位胎龄28周；出生体质量最小620 g，最大1 360 g，中位体质量920 g，其中1例早产儿系小于胎龄儿（SGA）。行PDA结扎术前体质量最小1 220 g，最大4 900 g，中位体质量1 650 g。手术时日龄最早生后29 d，最迟145 d，中位手术时间58 d。术前矫正胎龄最小30 周，最大48 周，中位胎龄36 周。

2.2 相关辅助检查

所有患儿BNP均有升高，最低583 μg/L，最高20 500 μg/L，中位BNP为8 693 μg/L。 PDA均为大型PDA［9］，直径最小0.32 cm，最大0.42 cm，中位直径为0.38 cm；LA/OA最小1.7，最大2.5，中位数为2.2；分流方向1例为双向分流，8 例为左向右分流。早期PH 5例，PH发生时间最早是生后4 d，晚期PH 4例，最晚为生后60 d，中位23 d；PH最低43 mmHg，最高62 mmHg，中位PH 48 mmHg；2例早产儿同时合并房间隔缺损。

2.3 治疗方法

早期均给予早产儿肺保护通气策略（术前无创呼吸支持5例，吸氧浓度≥30%；有创呼吸机支持4例，MAP＞10 cmH2O，FIO2＞50%）。生后第3天行床边心脏超声筛查PDA，针对HsPDA在呼吸支持、限液的基础上给予非甾体类抗炎药物（布洛芬或泰诺林）关闭PDA，每用药1疗程后复查心脏超声1次。药物干预失败后，每2周复查1次心脏超声，矫正胎龄36周时评估BPD程度并再次复查心脏超声。BPD合并PH患儿给予足够呼吸支持的同时积极控制感染，目标氧饱和度92%～95%。2例早期PH患儿给予有创通气＋NO吸入治疗后肺动脉高压改善不明显，PDA持续增大；6例患儿给予西地那非治疗；2例未予药物治疗。由于PDA持续开放分流量大，BPD合并PH不能缓解，在综合评估后选择行开胸PDA结扎术。

2.4 随访

9例早产儿在手术结扎后复查心脏超声显示PDA均关闭，无残留分流，术后第1天复查心脏超声肺动脉压力降至正常，BNP明显下降。有3例早产儿（术前无创通气者）术后1周内撤机，1例有创通气患儿术后第5天停有创呼吸机辅助通气。住院时间最少65 d，最多165 d，无早产儿视网膜病变、颅内出血及坏死性小肠结肠炎发生。出院患儿门诊定期随访生长发育情况，目前患儿最大者4岁，最小者0.6岁，生长发育均在正常范围内，心功能正常，肺动脉压力正常，无反复呼吸道感染及再入院。死亡患儿中1例出生胎龄24周，术后第30天复查心脏超声示PDA已关闭，肺动脉压力降至正常，术后第133天因重度BPD家属放弃治疗后死亡；1例出生胎龄28周患儿因合并大型房间隔缺损及术前严重心力衰竭于术后第3天死亡。

3 讨  论

BPD这个概念于1967年首次被提出，目前随着产前激素应用、辅助呼吸策略改进和肺表面活性物质应用，超低出生体质量儿和极低出生体质量儿的存活率逐渐提高，但因此而产生的早产儿相关并发症BPD的发生率又有所增高［10］。BPD患儿病理特点是肺泡数目减少和结构简单化，同时伴有肺血管发育异常、肺血管数目减少、肺血管床总截面积明显减小，也可以伴有肺血管功能异常，表现为肺血管张力升高，最终血管重塑形成PH［11］。PH是早产儿BPD相关的严重并发症，也是导致中-重度BPD患儿后期死亡的重要原因。BPD程度越重，合并PH风险越高，其临床高危因素还包括机械通气持续时间长、羊膜炎、感染及SGA等［12］。本研究纳入的早产儿均存在重度BPD，有4例早产儿存在长时间机械通气的高危因素。

根据PH确诊时间分为早期和晚期PH，其中早期PH是指生后28 d内确诊的PH［13］。早期PH发生的高危因素包括母亲妊娠期糖尿病、早产儿3级颅内出血及高频通气等。早产儿早期PH是发生BPD相关PH的高危因素之一［14］。因此，对于早产儿早期进行心脏筛查，并实施动态监测极为重要。

KRISHNAN等［6］建议符合以下条件的患儿应常规进行心脏超声监测和PH筛查：①生后不久由于持续PH导致的严重低氧性呼吸衰竭；②生后需要呼吸支持超过7 d或生后≥7 d心脏超声提示PH；③生后始终依赖呼吸支持，尤其是低氧血症反复发作；④矫正胎龄36周时确诊BPD，尤其是中-重度BPD者。且建议在早产儿住院期间任何时候发生氧需或呼吸支持增加时要及时复查心脏超声。参考以上标准，本组患儿均在生后3～7 d内完成首次心脏超声检查，并每用药1疗程后或有病情加重时复查心脏超声1次；无特殊情况，间隔2周复查1次。心脏超声发现本组患儿早期均存在HsPDA，同时发现5例为早期PH，最早发生时间为生后第4天，本组患儿中PH最晚发生时间是生后第60天。因此提醒临床医生要适时筛查心脏超声，并注意对合并早期PH的早产儿实施动态心脏超声评估。

28周以内出生的早产儿约有50%～70%存在PDA，长时间存在左向右的血液分流，加之BPD患儿肺血管床发育不良，PDA导致的血液分流亦成为导致PH的重要因素之一。当前对于这些人群的PDA处理一直存在有争议。普遍的观点认为PDA的分流程度及暴露时间可能与BPD相关。目前各个监护中心采取的干预措施及干预时间并未达成一致。日本研究发现小于28周的婴儿持续暴露于中-重度PDA分流7～13 d会导致BPD或死亡的发生率明显增加，因此建议对超早产儿PDA进行积极处理［15］。本研究中患儿有6例超早产儿，PDA均属于大型分流、持续开放时间长（也有患儿PDA关闭后再开放），早期也均给予了积极内科干预治疗。我国浙江大学医学院附属儿童医院报道的BPD合并PH组中有91.9%存在PDA，而BPD未合并PH组69%存在PDA，BPD合并PH组需要PDA结扎的比例也明显高于无PH组［16］。目前关于PDA手术干预的时机对早产儿病死率及远期预后的影响仍无确切定论，有研究认为与晚期结扎手术（生后大于3周手术）相比，早期结扎手术（生后2～3周手术）早产儿呼吸状况和营养状况更好［17］；也有研究认为BPD早产儿肺内血管床发育不全，轻或中度分流对其影响更大，早期关闭分流可改善预后［18］。WEISZ等［19］指出，对于持续存在HsPDA的早产儿进行手术结扎可降低病死率，且不会使慢性肺病、早产儿视网膜病、神经发育障碍的发生率增高。由此可见，多数学者对于持续存在HsPDA的早产儿主张手术干预的治疗策略。

本研究中患儿均为HsPDA，且早期多剂非甾体类消炎药物治疗失败，但手术干预时间普遍较晚，最早是生后第56天（矫正胎龄36周），最晚是生后第145 天（矫正胎龄48周），但PDA结扎后患儿临床状况明显好转，提示晚期关闭PDA仍有助于改善患儿预后。但是对于右向左分流或者双向分流的PDA早产儿手术结扎需要谨慎，当存在肺血管疾病时，PDA开放用来缓冲肺动脉压力，此时关闭PDA很危险，可能加重PH，甚至加速患儿死亡。故有条件者术前需进行心导管检查评估血流动力学情况。

综上，BPD合并PH早产儿需要结合临床及高危因素动态进行心脏超声评估。对于合并PDA的BPD相关PH早产儿，手术结扎可能有助于改善预后，但绝大多数研究报道不推荐预防性结扎，具体结扎时机有待大样本随机对照研究进一步确定。

作者声明： 锡洪敏、李向红、姜红参与了研究设计；锡洪敏、马丽丽、尹向云、杨萍参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。所有作者均声明不存在利益冲突。

［参考文献］

［1］SHEPHERD J L， NOORI S. What is a hemodynamically significant PDA in preterm infants？［J］. Congenit Heart Dis， 2019，14（1）：21-26.

［2］ 周可，李东玉. 早产儿动脉导管未闭早期治疗的研究进展［J］. 国际儿科学杂志， 2020，47（6）：411-415.

［3］ COLLACO J M， DADLANI G H， NIES M K， et al. Risk factors and clinical outcomes in preterm infants with pulmonary hypertension［J］. PLoS One， 2016，11（10）：e0163904.

［4］ BANCALARI E， CLAURE N， GONZALEZ A. Patent ductus arteriosus and respiratory outcome in premature infants［J］. Biol Neonate， 2005，88（3）：192-201.

［5］ HIGGINS R D， JOBE A H， KOSO-THOMAS M， et al. Bronchopulmonary dysplasia： Executive summary of a workshop［J］. J Pediatr， 2018，197：300-308.

［6］ KRISHNAN U， FEINSTEIN J A， ADATIA I， et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with bronchopulmonary dysplasia［J］. J Pediatr， 2017，188：24-34.e1.

［7］ MALVIYA M N， OHLSSON A， SHAH S S. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2013， 2013（3）：CD003951.

［8］ HAMRICK S E G， SALLMON H， ROSE A T， et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant［J］. Pediatrics， 2020，146（5）：e20201209.

［9］MCNAMARA P J， SEHGAL A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus： The need for disease staging［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2007，92（6）：F424-F427.

［10］ CAO Y， JIANG S Y， SUN J H， et al. Assessment of neonatal intensive care unit practices， morbidity， and mortality among very preterm infants in China［J］. JAMA Netw Open， 2021，4（8）：e2118904.

［11］ KALIKKOT THEKKEVEEDU R， GUAMAN M C， SHI-VANNA B. Bronchopulmonary dysplasia： A review of pathogenesis and pathophysiology［J］. Respir Med， 2017，132：170-177.

［12］ 陈春，黄鹏，林冰纯，等. 早产儿支气管肺发育不良伴肺动脉高压的高危因素与转归［J］. 中华儿科杂志， 2020，58（9）：747-752.

［13］ SETH S A， SORAISHAM A S， HARABOR A. Risk factors and outcomes of early pulmonary hypertension in preterm infants［J］. J Matern Fetal Neonatal Med， 2018，31（23）：3147-3152.

［14］ SHETH S， GOTO L， BHANDARI V， et al. Factors associa-ted with development of early and late pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia［J］. J Pe-rinatol， 2020，40（1）：138-148.

［15］ CLYMAN R I， HILLS N K， LIEBOWITZ M， et al. Relationship between duration of infant exposure to a moderate-to-large patent ductus arteriosus shunt and the risk of developing bronchopulmonary dysplasia or death before 36 weeks［J］. Am J Perinatol， 2020，37（2）：216-223.

［16］ 王陈红，施丽萍，马晓路，等. 早产儿支气管肺发育不良伴肺动脉高压的临床特征及预后［J］. 中国当代儿科杂志， 2018，20（11）：893-896.

［17］ YAN H L， MA F， LI Y F， et al. The optimal timing of surgical ligation of patent ductus arteriosus in preterm or very-low-birth-weight infants： A systematic review and meta-analysis［J］. Medicine （Baltimore）， 2020，99（9）：e19356.

［18］ DEL CERRO M J， SABAT ROTS A， CARTN A， et al. Pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia： Cli-nical findings， cardiovascular anomalies and outcomes［J］. Pe-diatr Pulmonol， 2014，49（1）：49-59.

［19］ WEISZ D E， MIREA L， RESENDE M H F， et al. Outcomes of surgical ligation after unsuccessful pharmacotherapy for patent ductus arteriosus in neonates born extremely preterm［J］. J Pediatr， 2018，195：292-296.e3.

（本文编辑 耿波 厉建强）