郑帅，孟旭
(首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科，北京 100029)
·综述·
心脏自主神经与心脏疾病
郑帅，孟旭
(首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科，北京 100029)
临床上，多种常见心脏疾病与心脏自主神经有密切的关系。本文着重介绍心脏疾病状态下心脏自主神经的病理改变，以及心脏自主神经结构和功能的改变对多种心脏疾病的影响，旨在为心脏疾病的治疗提供新的思路。
自主神经系统；心律失常；心力衰竭；综述
支配心脏的自主神经包括交感神经和副交感神经，自主神经对心脏功能有重要调节作用。研究发现，心脏疾病时，心脏自主神经的形态和功能会发生相应变化，进而可能引起心脏节律和功能的改变。本文对病理状态下心脏自主神经形态和功能的变化，及其与心脏节律和心功能的关系做一综述。
1 疾病状态下心脏自主神经的变化及机制
在病理状态下，心脏自主神经的形态和功能常常发生改变。心肌梗死时梗死区神经轴突坏死，而梗死周边区交感神经能够再生。神经生长因子(NGF)是出生后交感神经赖以生存的一种营养因子，对交感神经的损伤修复有重要意义。ZHOU等[1]研究显示，从心肌梗死后第3天开始，心肌内NGF水平明显升高，直至梗死后1个月；而神经染色提示心肌梗死后交感神经再生的水平和心肌内NGF水平保持一致。心肌梗死后交感神经和副交感神经的再生情况有明显差异，OH等[2]发现，心肌梗死后交感神经能够再生，而副交感神经没有明显再生，这也说明NGF促进副交感神经再生的能力较弱。心肌梗死后NGF主要来源于损伤周围的非神经细胞，一些细胞因子如白细胞介素-1和内皮素-1能促进NGF表达[3-5]。
心房颤动(AF)会引起心房迷走神经突触内乙酰胆碱(Ach)浓度和离子通道变化，迷走神经的密度和分布发生变化。于付生等[5]研究显示，心房快速起搏可以诱导AF，并使心房迷走神经分布的不均一性增加。AF也会引起交感神经的改变，文献报道犬AF模型中心房交感神经再生，密度明显增加，此外，AF时右心房交感神经再生的程度也明显高于左心房[6]。由此可见，AF会引起自主神经的不均一性分布而更有利于AF的维持。
心力衰竭时心肌肥大，神经末梢的生长速度慢于心肌的生长速度，导致心肌交感神经密度降低。正常情况下，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素大部分被交感神经末梢的去甲肾上腺素转运体uptake1再摄取，而心力衰竭时交感神经
末梢uptake1的密度和再摄取功能下降，导致神经末梢去甲肾上腺素再摄取减少[7]，加上心力衰竭时交感神经活性升高，儿茶酚胺释放增加，导致心肌间质儿茶酚胺含量增多。心力衰竭时副交感神经的活性和生理功能均降低，对交感神经的抑制作用减弱[8]。心脏移植后移植心脏完全失去神经支配，对移植心脏进行放射性核素扫描发现，移植后1年心脏仍无神经分布[9]。BENGEL等[10]对20例心脏移植病人行放射性核素神经显像发现，移植心脏最早于术后18个月重新出现神经分布，至移植后15年神经密度仍未达到正常人水平。此外，移植心脏交感神经按前壁、间壁、侧壁、下壁的顺序生长[10]，提示移植心脏的神经再生有一定时间性和空间性。影响移植后神经再生的因素有：术后时间、供受体的年龄、术中主动脉阻断时间和排斥反应等[11]。病人的原发病也可能会影响移植心脏的交感神经再生，有研究认为缺血性心肌病比扩张性心肌病交感神经再生提前，这可能是由于缺血性心肌病病人中高胆固醇血症的患病率较高，而高胆固醇血症可以明显促进交感神经再生[12]。
2 心脏自主神经与心律失常
2.1室性心律失常
美国每年有30万～40万人因心源性猝死(SCD)而死亡[13]。心室颤动是SCD的直接原因，而交感神经过度激活是心室颤动的重要机制之一。研究发现，心脏交感神经密度和室性心律失常的发生率呈正相关[14]。用高频电刺激刺激左侧星状神经节[15]，或将NGF注入心肌梗死动物左侧星状神经节[16]，均能引起心脏交感神经再生，导致室性心律失常和SCD的发生率明显升高。其机制可能为：交感神经激活可以使儿茶酚胺释放增多，作用于心肌α和β受体引起肌浆网内钙离子释放增加，再经Na+-Ca2+交换产生一过性内向电流，导致延迟后除极，从而诱发室性心律失常；而区域性交感神经密度的改变会增加心脏电生理的异质性，使其更易发生室性心律失常[17]。刺激犬迷走神经能减少心肌梗死后心室颤动的发生[18]，其机制可能为：Ach与M受体结合可以抑制细胞膜L型钙通道的开放，减少钙离子内流，继而减少延迟后除极。
去交感神经能有效治疗室性心律失常。对心肌梗死合并室性心律失常的病人施行左侧交感神经节切断术，术后22个月SCD的发生率仅为3.6%，与β受体阻滞剂的疗效相当[19]。因此，对于那些不适宜服用β受体阻滞剂的心肌梗死病人，左侧交感神经节切断术是一种良好的替代治疗。也有研究用普伐他汀[20]及泊生坦[21]抑制心肌梗死后白细胞介素-1和内皮素-1的表达，使NGF表达减少，从而抑制交感神经过度再生，减少室性心律失常的发生。
2.2AF
自主神经对AF的触发和维持有重要作用，研究显示刺激交感神经和副交感神经均能缩短心房有效不应期，增加不应期的离散度，使AF更易诱发[22-23]。而异丙肾上腺素能降低Ach诱导AF的阈值，使Ach诱导的AF更容易发生和维持[24]。这些证据表明交感和副交感神经同时激活更容易触发AF。
射频消融是AF治疗的重要手段，在肺静脉隔离基础上增加心脏自主神经丛消融，能有效提高消融的成功率[25]，因此自主神经消融已成为AF消融的重要策略。关于心脏自主神经消融术后是否存在自主神经再生问题，目前说法不一，有研究认为自主神经消融后不存在自主神经再生[26]，也有研究认为射频消融后存在心脏神经再生并与AF的复发有关[27]，但这些研究仅仅是猜测，目前尚没有客观证据证明自主神经消融后存在神经再生，并能增加AF的复发。
3 心脏自主神经与心功能
3.1交感神经与心功能
交感神经末梢释放的递质为去甲肾上腺素，能够与α和β受体结合，发挥生理作用。但去甲肾上腺素对α受体的作用要强于β受体，因而去甲肾上腺素对心肌收缩力的影响较小。有研究发现用利血平使心脏交感末梢去甲肾上腺素储备耗竭，心肌收缩力未受明显影响[28]。心脏移植后，移植心脏完全失去交感神经支配，但病人并没有因此而发生心力衰竭，只是心率因主要受体液调节而反应性下降，病人运动耐量降低，而移植心脏的再神经化则能够提高心脏对应激的反应，提高运动耐量[29]。由此可见，交感神经对心脏的主要作用是提高心脏应激状态下的反应性，而对心肌收缩力的影响较小。
心力衰竭时交感神经过多释放儿茶酚胺，导致心肌间质去甲肾上腺素水平升高。过多的去甲肾上腺素则通过α、β受体引起心肌细胞肥大、凋亡，增加间质纤维化，加剧心室重塑[30]。此外，间质中过多的儿茶酚胺会引起β受体脱敏，使心肌对儿茶酚胺的反应降低。动物实验显示，心肌组织特异性高表达uptake1，能改善交感神经末梢对儿茶酚胺的再摄取，有助于降低间质儿茶酚胺水平，提高β受体的数量和敏感性，改善心功能[31]。KAWAI等[32]研究显示，ACEI类药物能提高心力衰竭犬交感神经末梢uptake1的密度，增加对去甲肾上腺素的再摄取，同时还能提高β受体的密度。由此可见，ACEI类药物能够降低心力衰竭病人远期死亡率，交感神经末梢功能的改善可能是其重要原因之一。
3.2副交感神经与心功能
心力衰竭时，副交感神经对交感神经的抑制作用减弱，主要原因有：心肺压力感受器的异常、中枢异常、神经末梢结构和功能的改变等。睡眠心率作为迷走神经的一个功能性指标能够预测死亡率，心肌梗死及心力衰竭病人随睡眠心率的增加死亡率增加，如果心率下降则提示迷走神经活性高，通常预后较好[33]。刺激迷走神经有抗炎作用，能抑制肿瘤坏死因子α及白细胞介素-1、6、18的释放[34]，可能有助于改善心室重塑。LI等[35]在大鼠心肌梗死后慢性心力衰竭模型中，电刺激右侧迷走神经6周，使静息心率降低到20～30 min-1，不仅血流动力学得到改善而且死亡风险明显降低。用一种可植入性迷走神经刺激装置CardioFit(BioControl Medical)刺激心力衰竭病人右侧迷走神经6个月，能改善病人心功能、生活质量，降低左心室舒张末压力。以上表明迷走神经活性升高有助于改善慢性心力衰竭的预后。
4 小结
心脏自主神经和心脏疾病关系密切，自主神经功能的变化会影响心脏疾病的进展，而心脏疾病过程也常常伴随着自主神经形态和功能的改变。心肌梗死后不均一性交感神经过度再生会造成室性心律失常和猝死的发生率升高，而增强迷走神经的活性能减少心肌梗死后室性心律失常和猝死。交感神经和副交感神经在AF的触发和维持过程中具有协同作用。心脏自主神经对心力衰竭有重要影响，交感神经活性增高、神经末梢功能受损，引起间质去甲肾上腺素增多，导致心肌肥大、凋亡、纤维化；而副交感神经能通过多种机制发挥心脏保护作用，改善心力衰竭。明确心脏自主神经与心脏的关系，有助于我们从神经的角度理解心脏疾病的发生发展，为心脏疾病的治疗提供新的思路。
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(本文编辑 厉建强)
2014-11-28；
2015-03-16
国家自然科学基金资助项目(81270215)；中国博士后科学基金资助项目(2013M530664)
郑帅(1981-)，男，博士，主治医师。
孟旭(1957-)，男，硕士，主任医师，博士生导师。
R541
A
1008-0341(2015)03-0374-03
