(中山大学孙逸仙纪念医院神经内科，广东 广州 510120)
陶恩祥，男，中山大学孙逸仙纪念医院神经科教授、主任医师、博士生导师、神经科专科主任、博士学位，从事神经科医教研近四十年。主编国内第一部《帕金森病》专着，编写专着9部。发表帕金森病和其他神经病学研究论文100余篇；曾承担国家、省课题17项，其中主持国家自然科学基金4项。获得教育部科技成果一等奖和卫生部科技成果进步奖一等奖各一项，广东省科技进步奖两项。任中国康复医学学会帕金森病相关运动障碍疾病专业委员会副主任委员；中华医学会帕金森病与运动障碍专业委员会委员；中国医师协会神经病学帕金森病与运动障碍疾病分会委员；广东省健康管理协会帕金森病与运动障碍疾病MDT管理委员会主任委员；广东省医学会老年医学分会常委；广东省神经病学会帕金森病与运动障碍学组副组长；广东省保健协会抗衰老与脑变性疾病专业委员会主任委员；广东省卫生系列高级职称评审专家。
帕金森病(PD)是最常见的神经系统退行性疾病之一，我国65岁以上群体患病率为1 700/10万，且随着年龄增加而升高，显着地加重了社会负担。PD患者既表现有运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状，同时还表现有抑郁、嗅觉减退、睡眠障碍、便秘等诸多非运动症状。PD具有显着的异质性，从患者的基因学特征、运动症状及非运动症状特点、生物学及生化检测特性，到对治疗的反应和配合程度等具有较大的个体差异[1-2]。而大多数治疗手段都是为“一般患者”设计，“一刀切”的治疗模式更是对部分PD患者无效。因此，根据每例患者的个体特征，制定“一人一策”的个体化治疗方案就显得十分重要。随着组学研究和神经影像学等技术的快速发展，以及对PD临床表型愈发深入的研究，极大地推动了PD精准治疗的实施。本文将从组学研究、临床表现、起病年龄、共病现象、就业状况、患者意愿、经济承受能力等多方面阐述PD的精准治疗。
1 依据组学研究实施精准治疗
组学包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物学等，自从1997年发现SNCA基因突变以来，PD基因组学研究取得了显着突破，研究证实超过20个基因突变位点与PD的发病相关[3]，这不仅加深了人们对PD发病机制和异质性的认识，也为疾病基因型、临床表型分型和某些非典型PD的确定提供了重要依据，为实现PD精准治疗奠定了基础。
不同基因突变所致的PD患者在病情进展和临床表现上存在较大差异，SNCA、LRRK2、VPS35基因突变引起常染色体显性遗传型PD，患者多于中年后起病，对左旋多巴治疗反应好；而隐形遗传性PD常与Park2、PINK1、PLA2G6、ATP13A2及DJ-1等基因突变相关，其中Park2、PINK1、DJ-1是最常见的早发型常染色体隐性PD的突变基因，患者早期即易发生异动症，因而对于此类型患者，在治疗早期应该尽量预防和延缓异动症的出现；而ATP13A2基因突变引起的PD患者多于少年期起病而且进展迅速，伴有认知功能下降，肌张力障碍，对左旋多巴反应低[4]。此外，携带有SNCA、DJ-1、ATP13A2、LRRK2E46K基因突变的PD患者多存在认知能力下降，因此，此类患者在治疗时应避免使用如苯海索、金刚烷胺等对认知功能有损害的药物。另外携带PINK1基因突变、真核翻译起始因子eIF4G1的患者其认知能力相对正常。GBA以及LRRK2基因突变常常可以引起散发性PD，其特定变异型有可能被定义为PD亚型。目前对这些亚型的研究正在进行当中，以期望能够尽早实现靶向治疗[5-6]。
接受PD药物治疗的患者药物有效性和不良反应方面均存在很大个体差异，因此治疗上也需因人而异。目前常见的PD药物基因主要涉及多巴胺受体(DR)基因(DRD1、DRD2、DRD3)、转运蛋白基因(DAT、SLC22A1/OCT1)及降解多巴胺的酶类相关基因(COMT、MAO-B、DDC)。此外，参与其他神经传递的基因也会影响患者对一些PD药物的反应，包括锚蛋白重复和激酶域1(ANKK1)基因、胆囊收缩素(CCK)基因、载脂蛋白E(APOE)基因、脑源性神经营养因子(BDNF)基因以及5-羟色胺受体2A(HTR2A)基因等[7-8]。例如DRD2基因rs2283265和rs1076560多态性可增加雷沙吉兰对早期型PD的疗效[9]；而DRD2CA双核苷酸短串联重复序列(CAn-STR)多态性可增加女性患者出现异动症的风险，因此对于此类患者在病程早期建议延缓或者小剂量使用左旋多巴[10]。DRD3基因Ser9Gly多态性也日益受到关注，其中携带Gly/Gly基因型的患者对左旋多巴反应性低，需更较高剂量才能取得较好疗效[8]。SLC6A3基因多态性可推迟异动症的发生。ANKK1基因rs1800497多态性与左旋多巴及DR激动剂的疗效有关，T等位基因可能增加治疗后症状波动、异动症和睡眠发作的风险[11]。此外，借助于全基因组关联分析(GWAS)发现，APOE、CCK、BDNF等基因多个风险多态位点与PD患者的白天过度嗜睡(EDS)、冲动控制障碍(ICD)等症状有关[12-13]。
2 依据临床症状实施精准治疗
PD患者可依据临床症状不同分为运动症状型和非运动症状型，应针对PD患者不同的临床症状实施个体化治疗。
2.1 依据PD患者运动症状类型实施的治疗方案
目前常根据PD患者运动症状不同，将其分为震颤为主(TD)型、少动-强直(A-R)型和混合型(indeterminate)3种临床亚型；也可分为TD型、姿势不稳/步态障碍(PIGD)型和混合型。不同的临床亚型其病理生理机制各异，因此从病情进展到对治疗的反应及治疗方案的选择等方面也各不相同。
TD型患者，常以一侧肢体的静止性震颤为主，强直不明显，整体运动迟缓也不严重，发病年龄偏低，病情进展较慢。对于年龄<60岁的该类患者，在排除认知障碍、前列腺肥大等禁忌后，可选择抗胆碱能药物(如苯海索)或β受体阻滞剂作为起始药物，并告知患者长期服用抗胆碱能药可损伤认知功能，若发现认知功能下降应立即停用。若疗效欠佳，可换用DR激动剂或左旋多巴。当该类患者年龄≥60岁时，起始治疗推荐左旋多巴；当左旋多巴治疗出现症状波动时，可以加用单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂或儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂，当上述方案疗效不明显时，可加用氯氮平[14]。对于严重的TD型患者，脑深部电刺激术(DBS)疗效优于药物，可以作为药物抵抗型震颤的首选疗法。
对于A-R型患者，轻症者可选择金刚烷胺或以雷沙吉兰为代表的MAO-B抑制剂作为起始药物，中度的A-R型PD患者，可以同时添加左旋多巴治疗[15-16]。若是中至重度A-R型PD患者，即使大剂量左旋多巴仍不能获得满意疗效时，则可选择药物联合DBS的治疗方式。此型患者可能会出现抑郁、认知能力减退等症状[1]，所以需密切监测随访，及时治疗。
PIGD型可进一步分为姿势不稳致跌倒(PIF)型和冻结步态(FOG)型。此类患者病情进展较快且预后较差，临床常表现为较早期姿势反射丧失、FOG、延髓功能紊乱、易并发非运动症状等[17]。针对此类患者，治疗方面应主要致力于药物剂量最小化，以延迟及缓解运动受损症状。对姿势不稳、步态障碍、运动迟缓为主要症状的轻度PIGD型患者，推荐首选MAO-B抑制剂或者金刚烷胺治疗；对重度PIGD型且年龄<60岁的患者，选择DR激动剂作为起始治疗，年龄≥60岁的患者首选左旋多巴，对存在症状波动的患者，建议给予左旋多巴联合DR激动剂或MAO-B抑制剂治疗[18]。康复训练对此型患者有良好疗效，是此型PD治疗的基础方法。
2.2 依据PD患者的运动并发症类型实施的治疗方案
随着病情进展，PD患者常会出现症状波动或异动症等运动并发症。其中症状波动主要包括疗效减退、开-关现象，异动症主要包括剂峰异动、剂末异动及双向异动等。
应根据运动并发症的不同类型，制定切实有效的个体化方案。如疗效减退的患者，可在不增加左旋多巴总剂量的前提下“少量多次”服用或适当增加每日剂量(原有服用剂量不大，每次服药剂量不变，而增加服药次数)，换用控释剂型左旋多巴，加用长半衰期DR激动剂，加用MAO-B抑制剂或对纹状体产生持续性多巴胺能刺激的COMT抑制剂。而对于剂峰异动，则需减少每次左旋多巴剂量或将左旋多巴控释剂型换为常释剂。若部分患者虽然异动症状改善，但出现其他运动症状，或者难以延长“开”期，则可加用长半衰期DR激动剂；另外，加用金刚烷胺或氯氮平也有一定疗效[19]。对于双相异动，若患者正在接受控释剂型左旋多巴治疗，则应换用常释剂，可有效改善患者剂初异动症状；加用COMT抑制剂或者长半衰期DR激动剂，可以改善剂末异动症状。
持续性多巴胺能刺激(CDS)是针对运动并发症的一种新的治疗模式，通过优化左旋多巴在体内的代谢，借助特殊的给药方式，从而实现对纹状体DR的平稳刺激。持续性多巴胺能给药(CDD)正是这一理念的实际应用，包括左旋多巴-卡比多巴胶囊、左旋多巴吸入型粉剂、阿扑吗啡皮下注射、罗替戈汀透皮贴片和十二指肠持续输注左旋多巴/卡巴多巴凝胶(LCIG)等，均被证实可有效改善PD患者的运动并发症[20-21]。
2.3 依据PD患者的非运动症状类型实施的治疗方案
PD的非运动症状主要包括神经精神障碍、睡眠障碍、感觉障碍和自主神经功能障碍4类，涉及了胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺(5-HT)能等多种神经递质功能障碍[22]。这些症状可早于运动症状数年出现，并贯穿于整个PD病程，严重影响患者的生活质量。生物学标志物的检测，如11C-MP4A PET、131I-MIBG影像学检查或DRD2基因检测等手段有助于非运动症状患者的早期诊断和亚型确立，为后续的精准治疗提供依据[23-25]。处理PD非运动症状，首先应明确该症状是否由PD本身进展所致，还是由抗PD药物所致，亦或是其他系统疾病累及导致。如对于合并抑郁的患者，首先需要甄别可能是由抗PD药物诱发，还是由疾病本身导致。若是前者因素则需根据最易诱发的概率而依次逐减或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂，若仍有必要，最后减少复方左旋多巴剂量，但要警惕可能加重PD运动症状。如上述调整仍不理想，则提示可能为后者因素所致，就需考虑对症用药。如对于合并EDS患者，首先应排除其他系统疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等；其次，应仔细了解患者服药情况，判断其是否是由DR激动剂或左旋多巴所致，通过减量和调整服药时间来改善症状；然后，考虑是否系PD夜间症状所致，应提高夜间睡眠质量；最后，判断其是否由疾病本身进展导致，可给予精神兴奋剂莫达非尼合并光照疗法综合治疗。
3 依据患者年龄实施的精准治疗
依据发病年龄的不同，可将PD患者分为早发型(≤50岁)和晚发型(>50岁)，不同类型的患者病情进展、临床表现及对药物治疗的反应均存在差异，应依据患者年龄采取个体化治疗措施。
3.1 早发型患者的治疗
早发型PD患者易发生疗效减退或异动症，尤其是体重较轻的女性PD患者，更易出现“脆性左旋多巴反应”，从而在病程早期或者小剂量服用左旋多巴(1/4片，甚至1/8片)即产生异动症。对这类患者的治疗应侧重于预防运动并发症。起始治疗应在DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺等药物中选择。随着疾病进展，可添加药物治疗，但治疗中避免过度追求疗效，避免左旋多巴药物剂量过大，同时也要注意DR激动剂有引起年轻患者ICD的风险[26]。
3.2 晚发型患者的治疗
晚发型PD患者一般年龄偏大，病情进展较快，并可出现站立不稳、跌倒、痴呆、幻觉等症状。这类患者应及时有效治疗，以便在相对较短的有效期充分获益，延长获益时间。故常选择左旋多巴作为首选药物，后续可依症状变化加用DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂，并尽量避免使用能引起认知受损、前列腺肥大的抗胆碱能药物。
值得注意的是，衰老是一个复杂的过程，实际年龄和生物学年龄往往并非完全吻合。一些PD策略的制定尚未考虑到两者之间的差异。如有患者其他条件都符合DBS手术指征，只因实际年纪偏大(生物学年纪满足)而无法进行手术，最终失去了改善病情的机会。因此，在精准医疗的理念下，借助端粒酶、免疫球蛋白G(IgG)糖基化水平等精准诊断手段，真实反应患者的生物学年龄和身体衰老程度，进而选择合适的治疗方案[27-29]。
4 重视PD的共病现象
PD患者常同时罹患有心脑血管疾病、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病等多种其他系统疾病，严重影响患者的生活质量，增加多重用药及不良预后风险。因而，注重PD的共病处理是精准治疗的重要前提。在给予患者左旋多巴治疗时，应注意该药物有增加血同型半胱氨酸(hcy)水平的风险[30]，因此对于此类患者的管理，除了改善生活方式、控制其他脑血管疾病危险因素外，还需定期监测血液中hcy值，定期补充维生素B12和叶酸[11]。PD患者也常患有甲状腺功能障碍、糖尿病等内分泌疾病，对表现有抑郁、淡漠、焦虑、体重减轻等症状患者，应完善代谢筛查，必要时请内分泌科专科处理。奎硫平是PD患者出现精神症状时常用的非典型抗精神病药物，但对有心脏基础疾病的患者，应谨慎使用以防出现致死性的QTc间期延长。PD患者也多同时伴有骨质疏松症，与其运动量减少、营养较差、女性患者雌激素降低有关，且骨质疏松和患者自身的姿势平衡障碍进一步增加了其跌倒和骨折的风险，因此处理此类患者时，应补充维生素D和双膦酸盐，同时鼓励患者通过步态训练、打太极拳、视觉或听觉线索训练等康复锻炼降低跌倒的风险[31-32]。
5 加强PD患者的心理疏导
PD患者常伴有茫然、敏感、疑虑、烦躁、焦虑等负面心理活动，严重影响患者生活质量，也会降低抗PD药物治疗性能，是能否成功精准治疗的关键。医学大数据、多中心协作模式的建立及资源的共享有助于医生在接诊PD患者时详尽了解病史及其心理状态。如患者存有猎奇行为、寻赏行为，具有酗酒史和药物滥用史，在给予左旋多巴或多巴胺替代疗法时，则有增加ICD、多巴胺失调综合征发生的风险[33]。有些PD患者在长期接受左旋多巴治疗后，由于疗效减退，继而增加剂量，出现运动并发症，甚至出现心慌、呼吸急促等不适，从而产生“左旋多巴恐惧症”，其后果常是私自停药，讳疾忌医，情愿只靠锻炼或服用中药治疗。针对此类患者，既要通过心理护理增加其对科学治疗的信心，也要根据实际病情及时调整用药方案。此外，不同教育背景和文化信仰的PD患者对治疗的依从性也不尽相同[34]，如有些患者就无法接受非口服的给药方式(如LCIG、DBS等)。因此，重视患者心理活动和性格特征，尊重患者的文化宗教信仰，加强心理疏导和科学宣教，给予患者足够的关心和支持，能够缓解患者负面情绪，提高治疗依从性，增强自理能力，增加患者对治疗的信心，促进和谐的医患关系，利于优化治疗，改善预后。
6 综合考虑PD患者的就业状况
对PD患者的治疗，也需重视患者的生活方式和就业状况。如确因工作需要，力求显着改善运动症状，提高工作能力，则可首选左旋多巴制剂，或者小剂量应用DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺合用小剂量左旋多巴；用药方式上，更倾向于快捷方便、疗效持久稳定的剂型，如罗替戈汀贴片。对于从事高警觉性工作的PD患者，治疗时需要谨慎使用可引起突发性睡眠和镇静作用的药物(如DR激动剂等)。
7 注重PD患者的经济承受能力
经济因素也是实现PD精准医疗的重要条件，不仅包括社会经济支持也包括患者个人的经济状况。越来越多的检测手段和治疗药物纳入医疗保险范畴，让更多的患者受益，为实现精准治疗提供了基础。另一方面，也不应忽视患者个人的经济状况，也就要求医生应根据患者的经济情况，制定合理的治疗方案。如对于经济原因不能承受高价格药物的早发型PD患者，可首选金刚烷胺治疗。
8 PD患者的其他治疗方案
DBS因其相对微创、安全和可调控性，已成为治疗中晚期PD患者的有效手段。研究发现DBS能够给予患者提供至少10年的获益期[35]。在我国，DBS的适应证包括原发性PD患者病程超过5年；Hoehn-Yahr分期≥2.5期；既往服用左旋多巴曾有较好疗效而目前疗效显着降低，或出现严重的运动并发症。非原发性PD的帕金森叠加综合征、影响手术或生存期的医学共存疾病、明显的认知或精神障碍是DBS的禁忌证[36]。DBS常见的手术靶点包括丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和脑桥核(PPN)。目前常通过详细的术前评估来选择合适的靶点，如STN-DBS可改善患者运动迟缓、震颤、肌强直等症状，PPN-DBS可改善患者步态障碍。需指出的是，DBS虽能改善PD患者的症状，但尚无法根治疾病，术后仍需维持药物治疗，但可适当减少剂量。对于非运动症状的改善，目前尚无定论，如STN-DBS可能会加重患者认知障碍，而对疼痛、嗅觉减退、自主神经症状等确有—定程度的改善[37]。新一代DBS将能实现自适应刺激，可根据实时的脑-体反应自动调整参数，为每位患者提供精准治疗，并通过采用自发刺激参数来适应个体需求，提供个性化的选择。
此外，随着多项临床试验的开展与移植技术的快速发展，干细胞治疗PD取得了显着突破，不同类型、不同来源的干细胞在神经再生与修复中扮演重要角色，目前在研的临床试验涵盖了胚胎干细胞、神经干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞[38]，为PD患者的治疗与康复带来了希望。应根据患者的年龄、病理变化、临床表现及干细胞的移植方式等诸多因素，综合考虑选用何种细胞进行治疗。但干细胞治疗尚存有伦理争议，且干细胞体外诱导分化机制和治疗PD的分子机制尚未完全清楚。因此干细胞治疗PD及广泛地临床应用仍需要较长时间的试验与疗效评估。
综上所述，精准医疗是生物技术、信息技术及多种前沿技术在临床实践中的交汇融合和综合应用。在精准医疗模式指导下实现以患者为中心的精准治疗，以达到改善患者的功能状态、提高患者的生活质量的治疗目标。随着生物信息数据的不断完善，组学、分子影像学等医学前沿技术的发展，多中心通力协作模式的形成，大规模人群队列研究的开展，有利于对PD患者在早期甚至症状前期实施精准分类和诊断，为患者提供更具指向性和有效性的预防和治疗措施。
