第三代与第二代抗癫痫药物添加治疗局灶性癫痫疗效与安全性比较的Meta分析

陈文贤 王雁 程永红

(青岛大学附属医院神经内科，山东 青岛 266003)

癫痫是较常见的慢性神经系统疾病之一，严重危害人类的身心健康，即使采取恰当的抗癫痫药物(AEDs)治疗后，仍然有约30%患者未能得到有效控制而演变为难治性癫痫[1]。近年来，20多种第三代AEDs进入市场，因其在疗效、安全性及药物相互作用等方面优势显着，被广泛用于局灶性癫痫患者的添加治疗[2]。在我国拉考沙胺(LCM)和吡仑帕奈(PER)分别于2018年和2019年相继上市，其疗效和安全性是否优于我国临床常用的第二代AEDs如奥卡西平(OXC)、左乙拉西坦(LEV)，还有待进一步研究。本研究采用ITC软件对第三代与第二代AEDs治疗局灶性癫痫患者的疗效及安全性进行比较，探寻最佳治疗方案，为局灶性癫痫患者的治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略

文献的检索和汇总均由2名人员同时进行，对结果进行合并。参考Cochrane手册中提供的策略检索，检索词为“拉考沙胺、吡仑帕奈、奥卡西平、左乙拉西坦、epilepsy、placebo、random、Lacosamide、Perampanel、Oxcarbazepine、Levetiracetam”，检索的数据库为中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane library。同时手工检索会议记录、会议论文、学位论文等相关文献。检索时间为1969年7月—2020年3月。

1.2 文献纳入标准

①研究类型：双盲随机安慰剂对照试验；②研究对象：符合国际抗癫痫联盟2014年癫痫诊断标准确诊为局灶性癫痫(伴或不伴全面性发作)，并接受至少1种或2种AEDs治疗失败的患者(年龄≥12岁)；③该研究使用美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的最低每日推荐有效剂量(LCM 200 mg，PER 8 mg，OXC 600 mg，LEV 1 000 mg)，最高每日推荐有效剂量(LCM 400 mg，PER 12 mg，OXC 1 200 mg，LEV 3 000 mg)[3-4]。④评价指标：所纳入的研究必须包含以下指标之一，发作频率降低≥50%、完全控制率、总不良反应事件、因不良反应退出事件、严重不良反应事件。

1.3 文献排除标准

①AEDs单药治疗的试验研究文献；②AEDs的剂量不固定的试验研究文献；③综述性及系统评价文献；④动物实验或体外实验研究文献；⑤研究数据严重不全的文献。

1.4 相关指标的提取与文献质量评估

由2名人员分别进行文献的筛选以及评估，有争议的文献经讨论或者听取第三方意见后决定取舍。文献提取的指标包括：①研究文献的基本情况：第一作者、国家与地区、样本量、性别、年龄、试验前服用其他AEDs种类及占比、治疗期；②结局指标：发作频率降低≥50%、完全控制率、总不良反应事件、因不良反应退出事件、严重不良反应事件；③偏倚风险评估相关指标：随机序列的产生方法、是否使用盲法、分配隐藏、是否选择性报告结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3和加拿大卫生药品技术总署编写的ITC软件进行Meta分析，同时采用了间接比较工作组(ICWG)框架对纳入研究是否具有相似性进行评估[3]。根据ITC软件估算每个间接比较的风险差异(RD)，以95%置信区间(95%CI)表示，并采用Bucher方法进行间接比较：如当间接比较A与B时，则首先通过直接数据比较A与C和B与C，进而间接数据则是由C介导将A与B进行比较[5]。LCM、PER与OXC、LEV的间接比较是由安慰剂(PBO)介导的。采用I2检验评估异质性，若I2<50%，采用固定效应模型，若I2≥50%，采用随机效应模型，并对异质性进行进一步分析。剔除样本量较小和剔除用药后癫痫发作频率降低≥50%(整个治疗期间)的研究文献后再进行2次敏感性分析。根据Cochrane手册5.1推荐的偏倚风险工具对纳入的研究文献进行偏倚风险评估[6]。

2 结 果

2.1 检索结果、基本特征及质量评价

共检索到文献2 524篇，其中英文2 245篇，中文279篇，最终纳入文献17篇[7-23]。文献的详细筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1，纳入文献方法学质量评价见图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1发作频率降低≥50% 共有17篇文献报道发作频率降低≥50%，涉及6 029例患者。Meta分析的结果显示，直接比较中各组间患者使用OXC(600 mg)、LCM(200 mg)、LCM(400 mg)、LEV(1 000 mg)、LEV(3 000 mg)、PER(8 mg)、PER(12 mg)的发作频率降低≥50%均显着高于使用PBO(P<0.05)；间接比较中各组间患者使用不同剂量的LCM、PER的发作频率降低≥50%分别与使用LEV、OXC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2.2完全控制率 共16篇文献报道完全控制率，纳入患者5 877例。Meta分析的结果显示，直接比较中各组间患者使用LCM(400 mg)、LEV(1 000 mg)、LEV(3 000 mg)、PER(8 mg)的完全控制率显着高于使用PBO(P<0.05)；间接比较中各组间患者使用 PER(12 mg)的完全控制率显着低于使用LEV(3 000 mg)(RD=-0.05，95%CI=-0.09～-0.01,P<0.05)。见表2。

2.2.3总不良反应事件 共15篇文献报道总不良反应事件，共涉及5 150例患者。Meta分析结果显示，直接比较中各组间患者使用LCM (400 mg)、PER (8 mg)、PER (12 mg)的总不良反应事件均显着高于使用PBO(P<0.05)；间接比较中各组间患者使用不同剂量的LCM、PER分别与使用LEV、OXC的总不良反应事件比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2.4因不良反应退出事件 共16篇文献报道因不良反应退出事件，总共涉及5 627例患者。Meta分析结果显示，直接比较中使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的患者因不良反应；退出事件均显着高于PBO者(P<0.05)；间接比较中使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的患者因不良反应退出率均显着高于使用LEV(3 000 mg)的患者(RD=0.09，95%CI=0.04～0.14,P<0.05；RD=0.19，95%CI=0.07～0.19，P<0.05)。见表2。

2.2.5严重不良反应事件 共17篇文献报道严重不良反应事件，涉及6 029例患者。Meta分析结果显示，直接比较中使用LCM(400 mg)的患者严重不良反应事件均显着高于PBO者(P<0.05)；间接比较中应用不同剂量的LCM、PER的患者严重不良反应事件分别与使用LEV、OXC者比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 针对亚裔患者研究的Meta分析

共5篇文献报道亚裔患者的疗效及安全性，纳入患者1 254例。Meta分析结果显示，间接比较中各组间患者使用不同剂量的LCM、PER分别与使用LEV、OXC的疗效及安全性比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同剂量的AEDs疗效及安全性的Meta分析

2.4 敏感性分析

本研究进行了2次敏感性分析，第一次剔除2项样本量小于50例患者的研究[18,21]，第二次剔除4项患者发作频率降低≥50%(整个治疗期间)的研究[10-11,18,21]，2次敏感性分析结果与剔除前均无显着变化，说明本次Meta分析结果稳定可靠。见表3。

表3 敏感性分析汇总

3 讨 论

目前国外已有大样本的RCT报道了第三代AEDs治疗局灶性癫痫的疗效观察，但此类临床试验大多数与PBO进行比较，对于第三代与第二代AEDs之间的比较相对较少，更缺乏国内相关研究数据。本研究对第三代AEDs(LCM、PER)和第二代(LEV、OXC)之间进行全面评价，总共纳入17篇RCT的文献，涉及患者6 029例，涉及4种AEDs，主要结果包括：①患者使用PER(12 mg)的完全控制率显着低于使用LEV(3 000 mg)。②患者使用LCM(400 mg)、PER(12 mg)的因不良反应退出事件显着高于使用LEV(3 000 mg)。③针对亚裔患者的进一步亚组分析中，患者使用LCM与LEV的疗效及安全性差异无统计学意义。

LEV作为第二代AEDs，于1999年由美国食品管理局批准上市，我国在2007年获批应用于临床[24]。OXC于2000年由美国食品管理局批准上市，我国于2004年获批上市[25]。LEV、OXC作为我国局灶性癫痫治疗的经典AEDs，价格相对低廉，在我国应用较为广泛。本研究间接比较结果显示，患者使用不同剂量的OXC、LEV的疗效和安全性不劣于使用LCM、PER；患者使用LEV(3 000 mg)的疗效与安全性优于使用PER(12 mg)。尽管间接比较结果的证据强度弱于直接比较，但若纳入的研究具有较高的相似性，其结论发生偏倚的可能性会很小[26]。本研究敏感性分析的结果差异无太大出入，可进一步说明本研究的间接比较有一定的可靠性。同时，本研究结果部分解释了近年来尽管很多新的AEDs已上市，但难治性癫痫患者的比例一直逐渐增加。目前开发的新型AEDs主要是对诱发的癫痫模型具有抗惊厥作用，但其对于慢性癫痫模型治疗效果不显着[27]。目前研究发现诱发的癫痫模型中不存在癫痫网络，因此对于某些“新”型AEDs在研发初期就可能面临失败。目前对于难治性癫痫机制的了解十分局限，因此在难治性癫痫患者中应更加着重探索AEDs的具体作用机制，为患者提供更加优化的药物选择。针对亚裔患者进一步亚组分析中，患者使用不同剂量水平的LEV与LCM的疗效及安全性差异无统计学意义。但考虑到纳入的亚裔患者的研究较少，因此需要开展更多高质量的临床试验给予验证。

本研究的局限性主要体现在：①本研究对第二代与第三代AEDs疗效与安全性的比较还是基于间接比较的结果，而不是药物之间直接头对头的比较研究。②部分RCT参加的样本量相对较少，结果可能存在偏差。③在探讨AEDs的安全性方面，本研究未能针对AEDs的不良反应(如共济失调、嗜睡及焦虑等)开展具体分析，而且随访时间较短，没有体现长期的不良反应。本研究的创新点主要表现在：本Meta分析首次进行了第二代AEDs与第三代AEDs之间比较，纳入了大量大样本的RCT，同时覆盖有亚裔的患者，也一定程度上反映了亚裔患者经AEDs治疗的情况。

综上所述，本研究采用间接对比分析的方法，显示患者使用第二代AEDs(LEV、OXC)的疗效与安全性均未劣于使用第三代AEDs(LCM、PER)，可以为临床医生提供数据参考。但仍需进一步开展多中心、大样本、高质量的RCT予以验证。