经导管冠状动脉内靶向溶栓并山莨菪碱对STEMI患者心肌微循环的影响

张海波 李运丽 朱智慧 宋志明

(河南大学第一附属医院心内科，河南 开封 475000)

经皮冠状动脉介入术(PCI)是开通闭塞冠状动脉最有效的方法，同时溶栓治疗的作用也不可被忽视[1-2]。目前我国接受急诊PCI(pPCI)患者的比例已较十年前增加2～3倍[3]，但是急性心肌梗死的病死率依然高于西方国家[4]，其中一个主要原因与我国医护人员对溶栓治疗的认识以及重视程度不够有关[5]。冠状动脉微血管功能障碍(CMD)是影响ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者PCI术后预后不良的独立危险因素。基于第三代纤溶酶尿激酶原具有血栓靶向亲和力高、血栓渗透性强的特点，目前经导管冠状动脉内靶向溶栓技术已逐渐用于改善PCI术后心肌灌注不良[6]。众多研究已证实山莨菪碱具有良好的心肌微循环保护效应[7-10]。本研究旨在综合评估靶向溶栓结合山莨菪碱方案对高血栓负荷的STEMI患者上游大血管和下游微循环的全程疏通效应，为提高STEMI的救治水平提供一定的理论基础。

1 对象与方法

1.1 对象及分组

选取2017年5月—2019年2月在河南大学第一附属医院拟行pPCI的STEMI患者93例，男61例，女32例；年龄27～76岁，平均(63.79±13.52)岁。患者纳入标准：①初发STEMI；②符合《2019急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[11]；③发病至行pPCI≤12 h；④入院后根据Killip心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；⑤由家属签署知情同意书后立即进行PCI治疗。排除标准：①抗栓抗凝禁忌证者；②已接受静脉溶栓者；③恶性肿瘤、血液系统疾病、心肌梗死机械性并发症、瓣膜病、心肌病以及严重肝肾功能衰竭者；④存在其他病变不宜接受PCI治疗者。本项研究已经获得河南大学第一附属医院伦理委员会的审查批准[批准号(L2017203)]。按照随机数字表法将100例STEMI患者分为观察组和对照组，每组各50例患者。剔除标准：①溶栓效果不理想，改为血栓抽吸术的患者；②7 d内死亡患者。最终对照组45例患者与观察组48例患者被纳入结果分析。两组患者首次医疗接触时的年龄、性别构成、体质量指数(BMI)、Killip心功能分级、发病至PCI时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

术前口服负荷剂量的硫酸氢氯吡格雷片(杭州赛诺菲制药有限公司，生产批号：J20130083)300～600 mg+阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，生产批号：J20130078)300 mg。进行冠状动脉造影(CAG)明确梗死相关动脉，以管腔狭窄≥75%作为支架置入标准，选择6F指引导管置入药物涂层支架。PCI术前静脉推注替罗非班(杭州中美华东制药有限公司，生产批号：H20060265)10 μg/kg。PCI术中，将Finecross微导管推送至病变血栓的远端，患者靶血管穿刺成功后，常规经动脉穿刺鞘内弹丸式注射肝素4 000 U。造影结束后需要置入支架者再根据体质量追加肝素(100 U/kg)。PCI术后用微量泵以0.15 μg/(kg·min)泵注替罗非班，维持18～36 h。

两组患者在导丝顺利通过梗死相关动脉后，抽吸血栓，选择合适的球囊扩张。对照组患者通过微导管注射重组人尿激酶原(rhPro-UK)(上海天士力药业有限公司，批准文号：S20110003)10 mg(溶于20 mL生理盐水中)，边推注边缓慢回撤微导管，5～10 min内静脉注射完毕。若血栓负荷较大，可追加5～10 mg rhPro-UK。等待约15～30 min后，再次造影评价溶栓效果。若仍旧无法清除血栓，则考虑行血栓抽吸治疗，并将该部分患者剔除研究。

观察组患者在上述冠状动脉内注射rhPro-UK后，即刻注射山莨菪碱(华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：H11021691，将4 mg山莨菪碱溶于10 mL生理盐水中)。对于STEMI溶栓实验(TIMI)血流分级>0级者，需要将导丝通过闭塞段血栓，再注射山莨菪碱；而对于完全闭塞血管，若导丝通过梗死相关血管(IRA)时血流发生改变，则直接注射山莨菪碱，否则用未扩张的球囊改善血流后再冠状动脉内注射山莨菪碱。间隔2 min以后，再次注射山莨菪碱200 μg，然后以0.15 μg/(kg·min)静脉持续泵注山莨菪碱24～36 h。

1.3 观察指标

1.3.1CAG检查 pPCI术后90 min和7 d时复查CAG，冠状动脉血流应用TIMI血流分级(0级：无灌流，1级：微灌流，2级：部分灌流，3级：完全灌流)进行评估；另外以血栓积分(0～5分)评估冠状动脉血栓负荷；并评估TIMI心肌灌注分级(TMPG)；计算对比剂从靶血管开口处完全显影到其远端分支显影所需要的显影帧数即校正TIMI血流计帧数(CTFC)；并同时计数TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)。

1.3.2微循环血管阻力检查 再灌注结束90 min后，采用动脉生理检测仪检测梗死心肌的微循环血管阻力指数(IMR)。IMR =Pd×Tmn(在最大充血状态下)，Pd为通过冠状动脉狭窄远端的压力，Tmn为最大充血状态下平均传导时间。

1.3.399mTc-甲氧基异丁基腈单光子发射型计算机断层扫描(99mTc-MIBI-SPECT)检查 PCI术后7 d行静息99mTc-MIBI-SPECT检查获得心肌灌注显像(MPI)。由专业医师对图像数据进行盲法分析，将放射性计数<40%正常心肌放射性计数的区域设置为灌注缺损区(PDA)，计算术后7 d时PDA占左心室总面积的比值。

1.3.4心电图和超声心动图检查 PCI术前和术后90 min，所有入组患者检查18导联心电图和心脏彩超，若术后90 min较入院时ST段抬高之后下降≥70%，则视为完全ST段回落(STR)，30%≤STR<70%视为部分回落，STR<30%为无回落。

1.4 随访

对所有患者随访90 d，观察主要心血管不良事件(MACE)的发生情况，包括心源性死亡、再发心肌梗死及靶血管重建等情况。

2 结 果

2.1 两组患者PCI术前及术后90 min和7 d时CAG检查结果比较

PCI术前两组病变支数、TIMI血流分级、血栓积分、CTFC比较无统计学差异(P>0.05)。PCI术后90 min和7 d时，观察组TMPG 3级比例高于对照组，同时CTFC和TMPFC均低于对照组(χ2=10.557、11.090，t=2.234～5.152，P<0.05)。PCI术后7 d时，观察组患者TIMI血流3级比例和血栓积分3～5分比例均高于对照组(χ2=9.915、4.873，P<0.05)。见表2。

表2 两组患者PCI术前及术后90 min和7 d时CAG检查结果比较

2.2 两组患者PCI术后IMR比较

PCI术后立即行IMR检测，结果显示观察组和对照组患者IMR值分别为(29.20±6.43)、(33.86±6.79)mmHg·s，观察组患者IMR值低于对照组，差异有统计学意义(t=3.939，P<0.05)。

2.3 两组患者PCI术前及术后90 min和7 d时心电图和超声心动图检查结果

PCI术前，对照组和观察组患者ST段抬高振幅总和基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后90 min，两组患者ST段抬高振幅总和较PCI术前降低，差异有统计意义(t=3.411、6.710，P<0.05)，而且观察组患者ST段抬高振幅总和降低更明显，组间比较差异具有统计意义(t=3.444，P<0.05)。观察组患者PCI术后与术前ST段抬高振幅总和的差值(ΣSTE)多于对照组(t=7.053，P<0.05)，且观察组患者完全STR获得率高于对照组，差异有统计意义(χ2=4.763，P<0.05)。术后7 d时经SPECT扫描，观察组患者PDA占左心室总面积的比值低于对照组，差异具有统计意义(t=4.817，P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者随访期间MACE及出血并发症情况

随访90 d两组无心源性死亡和大型出血并发症发生，对照组有2例(4.44%)患者再次入院接受靶血管血运重建；另外对照组和观察组分别有2例(4.44%)和1例(2.08%)患者再发心肌梗死，6例(13.33%)和3例(6.25%)患者出现心力衰竭，5例(11.11%)和9例(18.75%)患者出现微小出血并发症，两组患者MACE发病率和出血并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

pPCI是目前STEMI患者最有效的救治手段之一，可迅速开通闭塞冠状动脉，恢复梗死心肌的血流灌注。但是在实际临床中，由于球囊扩张、支架植入等操作的影响，术中动脉粥样硬化斑块或大血管血栓脱落易造成血管远端微循环堵塞，影响患者预后。研究证实，微循环障碍可导致梗死区域持续性缺血，进一步引发心律失常、心功能障碍等[12]。目前国内外多数指南都建议，临床上需提高对pPCI术后微循环障碍的重视程度[6,13]。

rhPro-UK属于第3代特异性纤维酶原激活剂，可大大提高局灶区纤溶酶激活效应，迅速溶解血栓，具有良好的血管再通率，而且其出血风险率也远远低于第一、二代溶栓药物，安全性高[14]。本研究采用的是冠状动脉内靶向给药，rhPro-UK应用剂量是全身给药剂量的20%～40%，治疗结果显示，术后90 d微小出血并发症的发生率约为11.11%，未见大出血并发症发生，而且两组患者TIMI血流改善基本一致，从而进一步证实了rhPro-UK的安全可靠性，除此以外，rhPro-UK提高了向前血流级别，改善了堵塞冠状动脉的机械性再通。

虽然冠状动脉内注射rhPro-UK溶栓在增加冠状动脉机械性再通率方面疗效显着，但是对于下游毛细血管结构和功能的保护方面，例如缺血再灌注损伤的防治、电生理学稳定的维持等效果仍然差强人意[15-20]。因此本研究考虑在溶栓药物的基础上配合使用微循环改善药物山莨菪碱，并通过经导管靶向给药，希望能够充分发挥药物的药理学效应。山莨菪碱在我国临床已应用多年。2013年，SU等[21]对STEMI患者的荟萃分析证实，山莨菪碱在改善冠状动脉血流和心室功能方面具有突出的优势。除此以外，研究还证实，山莨菪碱可以显着降低pPCI无复流现象[22]。本研究通过CAG资料证实，山莨菪碱可增加患者微循环灌注量以及心外膜血管的向前血流速度，与对照组相比，rhPro-UK联合山莨菪碱对于改善患者冠状动脉微循环功能具有良好的效果。另外，IMR是判断冠状动脉微血管功能受损较为精确的量化指标之一，不受血管狭窄程度和血流动力学的影响[23]。在本研究中，观察组患者IMR值低于对照组患者，说明山莨菪碱可以降低STEMI患者pPCI术后的微循环阻力。心电图以及SPECT等都属于无创性检测操作，STR越高，说明心肌再灌注越好[24]。在本研究中，观察组患者完全STR获得率明显高于对照组患者，说明山莨菪碱通过改善微循环大大提高了再灌注的成功率。而且在后续心肌梗死面积的缩小方面，rhPro-UK联合山莨菪碱也较单独使用rhPro-UK疗效更佳。

总之，经导管冠状动脉内靶向溶栓结合注射山莨菪碱可快速有效地降低冠状动脉内血栓负荷，在机械性开通堵塞血管的基础上，降低冠状动脉微循环阻力，改善心肌微循环灌注，从而提高STEMI患者pPCI再灌注的成功率，而且安全性良好。但是本研究存在一定的局限性，如样本纳入量偏少，随访时间较短，缺乏对山莨菪碱改善微循环作用机制方面的研究。因此需要后续扩充样本量，延长随访时间，以进一步证实本研究结论的可靠性。