叶露 陈鸿 陆巧妮
【摘要】 目的：探讨华蟾素胶囊联合新辅助化疗方案治疗HER2阳性乳腺癌的临床效果。方法：纳入2022年2月—2023年2月于南昌市人民医院就诊的86例HER2阳性乳腺癌患者，使用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各43例，对照组予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类联合铂类新辅助化疗方案，观察组在对照组新辅助化疗方案基础上加用华蟾素胶囊治疗。比较两组临床疗效、肿瘤退缩分级、血清相关指标[血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、组织多肽特异抗原（TPS）、免疫球蛋白（Ig）A、IgM和T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）]、生活质量[乳腺癌患者生活质量测定量表中文版（FACT-B）]及不良反应。结果：两组客观缓解率（51.16% vs 41.86%）、疾病控制率（81.40% vs 74.42%）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组肿瘤退缩分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA153、TPS水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组IgA、IgM、CD3+、CD4+水平均高于对照组（P<0.05）；两组治疗前后CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组生理状况、情感状况、社会/家庭状况、附加关注评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组头痛头晕、消化道不适、心脏毒性反应、肝肾损伤及骨髓抑制发生率均低于对照组（P<0.05）。结论：华蟾素胶囊联合新辅助化疗方案治疗HER2阳性乳腺癌，可在一定程度上抑制肿瘤进展，改善患者免疫失衡及生活质量水平，降低化疗毒副反应。
【关键词】 华蟾素胶囊 新辅助化疗 HER2阳性乳腺癌 生活质量 肿瘤退缩
Clinical Study on Cinobufagin Capsules Combined with Neoadjuvant Chemotherapy Regimen in the Treatment of HER2 Positive Breast Cancer/YE Lu， CHEN Hong， LU Qiaoni. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -139
[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Cinobufagin Capsules combined with neoadjuvant chemotherapy regimen in the treatment of HER2 positive breast cancer. Method： A total of 86 patients with HER2 positive breast cancer admitted to Nanchang People's Hospital from February 2022 to February 2023 were included and divided into observation group and control group according to the random number table method， with 43 cases in each group. The control group was given neoadjuvant chemotherapy regimen of Trastuzumab + Pertuzumab + Taxanes combined with Platinum， and the observation group was additionally treated with Cinobufagin Capsules on the basis of neoadjuvant chemotherapy regimen. Clinical efficacy， tumor regression grading， serum related indicators [serum carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 153 （CA153）， tissue polypeptide specific antigens （TPS）， immunoglobulin （Ig） A， IgM and T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+）]， quality of life [functional assessment of cancer therapy-breast （FACT-B）] and adverse reactions were compared between two groups. Result： There were no statistically significant differences in the objective response rate （51.16% vs 41.86%） and disease control rate （81.40% vs 74.42%） between the two groups （P>0.05）. The tumor regression grading was not statistically different between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CEA， CA153 and TPS in both groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. The levels of IgA， IgM， CD3+ and CD4+ in observation group after treatment were higher than those in control group （P<0.05）. There was no statistical significance in CD8+ level between the two groups before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the scores of physiological status， emotional status， social/family status and additional attention in the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. The incidence rates of headache and dizziness， digestive tract discomfort， cardiotoxicity， liver-kidney injury and myelosuppression in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. Conclusion： Cinobufagin Capsules combined with neoadjuvant chemotherapy regimen in the treatment of HER2 positive breast cancer can inhibit the tumor progression to a certain extent， improve the immune imbalance and quality of life， and reduce the toxic and side effects of chemotherapy.
[Key words] Cinobufagin Capsules Neoadjuvant chemotherapy HER2 positive breast cancer Quality of life Tumor regression
First-author's address： Department of Pharmacy， Nanchang People's Hospital， Nanchang 330009， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.030
乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，早期存在微小转移病灶，病情发展迅速，且侵袭性强，远期预后较差，严重威胁女性生命健康[1]。HER2蛋白与HER3、HER4等同属于Ⅰ类受体酪氨酸激酶超家族—HER家族，共同调节乳腺的正常生长发育，HER2的过度表达与扩增被认为是致癌转化的重要预测因素，目前HER2检测已成为乳腺癌临床评估的常规指标[2-3]。新辅助化疗为近年来兴起的乳腺癌标准化治疗方案，是指在应用手术切除或放疗等局部治疗方案前，依据机体系统主要症状提供辅助性药物，其在提升乳腺癌晚期、炎性乳腺癌长期预后、提高保乳率及减少耐药细胞出现等方面均发挥显着疗效，但部分化疗药物的毒副反应较强，易导致患者化疗耐受不佳，临床多辅以中成药方案，以提升患者免疫，降低毒副反应[4-5]。华蟾素中可提取吲哚生物碱、甾体强心苷等成分，大量临床及实验研究均证实，其可延缓癌细胞增殖及血管生成，诱导癌细胞分化凋亡，降低放化疗毒副反应，阻断癌细胞周期，在肝癌、肺癌及结直肠癌等临床治疗中均作用显着[6]，但目前将其应用于治疗乳腺癌的相关研究报道较少，且其作用机制尚未明确。基于此，本研究采用华蟾素胶囊联合新辅助化疗方案治疗HER2阳性乳腺癌，并探讨其临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2022年2月—2023年2月于南昌市人民医院就诊的86例HER2阳性乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：参照HER2阳性乳腺癌相关诊断标准[7]，且经病理学检查确诊为HER2阳性乳腺癌；女性；首次接受抗肿瘤治疗，且化疗结束后均行根治性手术；预计生存期>3个月。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并严重心肝肾疾病；处于妊娠期、哺乳期；不能耐受新辅助化疗；对本研究使用药物过敏；伴有认知意识障碍或患有精神类疾病，治疗依从较差。依据随机数字表法将纳入患者分为观察组和对照组，各43例。本研究经南昌市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意本研究并签署知情同意书。
1.2 方法
对照组予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类联合铂类新辅助化疗方案，于每个化疗周期第1天给药：（1）曲妥珠单抗（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20180073，规格：440 mg/瓶），首次疗程给予8 mg/kg静脉滴注，后续疗程均改为6 mg/kg，滴注时间≤1.5 h；（2）帕妥珠单抗（生产厂家：Roche Pharma AG，原注册证号：S20180029，规格：420 mg/瓶）静脉滴注，初始剂量为80 mg，后续疗程剂量改为420 mg/次，滴注时间为30～60 min；（3）紫杉类联合铂类：将紫杉醇（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20183378，规格：100 mg）155 mg/m2
溶于0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注，滴注时间大于3 h，以5%葡萄糖注射液250 mL溶解0.3 g/m2注射用卡铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，批准文号：国药准字H10950273，规格：50 mg）静脉滴注，在30～60 min完成滴注，均以21 d为一个化疗周期。给予止吐药物以避免患者出现严重呕吐症状，包括于化疗前1 d提供地塞米松（生产厂家：遂成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H41021255，规格：1 mL︰5 mg），采用静脉推注方式注入10 mg，后续每隔6 h采用肌内注射方式注入4 mg，3 d内停药；于化疗前30 min提供盐酸帕洛诺司琼（生产厂家：重庆华邦制药有限公司，批准文号：国药准字H20150048，规格：5 mL︰0.25 mg）0.25 mg，静脉注入，治疗期间未出现呕吐现象仅使用一次，治疗期间呕吐现象发生2次及以上则可于化疗第2天行解救治疗（提供盐酸帕洛诺司琼3 mg+地塞米松注射液5 mg+生理盐水20 mL静脉推注）；于化疗前1 d口服奥氯平（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20052688，规格：
5 mg），10 mg/次，连续服用3 d。密切关注并监测化疗期间患者血象与心功能异常情况。
观察组在对照组新辅助化疗方案基础上联合华蟾素胶囊（生产厂家：陕西东泰制药有限公司，批准文号：国药准字Z20050846，规格：每粒装0.25 g），温水送服，0.5 g/次，3次/d，于每次化疗周期的第1～21天连续服用。两组均持续治疗6个化疗疗程。
1.3 观察指标与判定标准
（1）临床疗效：疗程结束后，依据实体肿瘤治疗反应相关标准，判定临床疗效为完全缓解（B超检查显示肿瘤完全消失、乳房外观正常、周围组织恢复弹性，持续1个月及以上）、部分缓解（B超检查肿瘤组织体积较前缩小≥50%、周围组织弹性较差，持续1个月及以上）、病情稳定（肿瘤组织体积缩小或增大25%，乳房组织无明显变化）及病情进展（肿瘤组织体积增大>25%或出现新转移灶）[8]，统计两组客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+病情稳定）例数/总例数×100%。（2）肿瘤退缩分级：参照Mandard-TRG分级标准对两组患者肿瘤退缩情况进行分级，1级：无肿瘤细胞残留；2级：极少量肿瘤细胞残留；3级：纤维化多于残留肿瘤细胞；4级：残留肿瘤细胞多于纤维化；5级：几乎无肿瘤退缩改变[9]。（3）血液指标：分别于治疗前后抽取两组患者处于清晨空腹状态下的外周静脉血，离心处理后取上层清液，采用DX-800i化学发光仪（美国贝克曼公司提供）检测血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）及组织多肽特异抗原（TPS）水平，采用酶联免疫吸附法（上海研一生物科技有限公司提供检测试剂盒）检测免疫球蛋白（Ig）A、IgM水平；抽取患者空腹静脉血5 mL，离心取上清液后加入肝素钠，行抗凝处理裂解红细胞，采用FACS Calibur流式细胞仪（美国BD公司提供）检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+水平。（4）生活质量：分别于治疗前后采用针对乳腺癌群体的中文版生命质量评估量表（FACT-B），以5个等级（0～4分）评分法评估包括生理状况（含7个条目）、功能状况（含7个条目）、情感状况（含6个条目）、社会/家庭状况（含7个条目）、附加关注（含9个条目）5个维度，分值越大表示生命质量越差[10]。（5）不良反应：统计治疗期间头晕头痛、消化道不适、心脏毒性反应、肝肾损伤、骨髓抑制、外周神经损伤等发生率。
1.4 统计学处理
将数据录入SPSS 25.0统计学软件后进行处理分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用字2检验；计量资料以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料
观察组年龄36～62岁，平均（49.20±5.47）岁，临床分期：Ⅱa期13例、Ⅱb期17例、Ⅲa期13例。对照组年龄34～62岁，平均（48.72±5.61）岁，临床分期：Ⅱa期11例、Ⅱb期16例、Ⅲa期16例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），可做对比。
2.2 临床疗效
两组客观缓解率（51.16% vs 41.86%）、疾病控制率（81.40% vs 74.42%）比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 肿瘤退缩分级
两组肿瘤退缩分级比较，差异无统计学意义（字2=2.570，P=0.633），见表2。
2.4 血液指标
治疗前，两组CEA、CA153、TPS、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA153、TPS水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组IgA、IgM、CD3+、CD4+水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前后CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.5 生活质量
治疗前，两组生理状况、情感状况、社会/家庭状况评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组生理状况、情感状况、社会/家庭状况评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但观察组生理状况、情感状况、社会/家庭状况、附加关注评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.6 不良反应
观察组头晕头痛、消化道不适、心脏毒性反应、肝肾损伤及骨髓抑制发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。
3 讨论
乳腺癌多发于中老年女性群体，其发病率呈现逐年上升且有年轻化趋势，早期症状多表现为较难察觉的无痛性肿块，确诊时多已发展至晚期，患者身心健康均承受严重威胁[11]。有报道显示，经检测后HER2基因及编码蛋白呈现异常表达的乳腺癌患者已达20%～30%，提示肿瘤细胞侵袭或预后不良，探索针对HER2阳性乳腺癌患者的治疗药物，实现优化患者生存质量，具有重要意义[12]。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗（THP）方案、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及TcbHP等新辅助化疗方案均被证实在治疗HER2阳性乳腺癌中的有效性[13]，其中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类联合铂类新辅助化疗方案相对于常规辅助化疗，因具有抑制乳腺癌早期散播病灶、提升整体抗癌及病情转归效果等优势而被应用于乳腺癌综合治疗中，但目前并无标准化疗方案。华蟾素为抗肿瘤中药制剂，可缓解放化疗过程中的毒副作用，且使得肿瘤细胞在凋亡诱导过程更为敏感，目前在肝癌、肺癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤及放化疗中已得到广泛应用[14]。
本研究将华蟾素胶囊辅助新辅助化疗方案用于HER2阳性乳腺癌患者治疗，结果显示，观察组在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类联合铂类新辅助化疗方案基础上联合华蟾素，客观缓解率、疾病控制率在一定程度上提升，化疗后血清肿瘤指标改善显着均优于对照组，提示加以华蟾素胶囊可一定程度上抑制肿瘤增殖，降低血清肿瘤标记物水平。CEA、CA153、TPS均为常见肿瘤标志指标，该类因子在机体正常时呈现低表达或难以检出，在乳腺肿瘤增殖活跃、增殖及转移期间呈高表达[15]。本研究新辅助化疗方案中，曲妥珠单抗为抗HER2受体的单抗药物，其作用机制为通过阻断HER2介导的信号转导通路，抑制细胞膜HER2蛋白浓度，实现抑制肿瘤生长；帕妥珠单抗为新型靶向药，主要抑制HER2同源二聚体信号通路和肿瘤细胞的生长；紫杉醇联合卡铂疗法从不同作用机制抑制肿瘤增殖，实现阻止肿瘤进展[16-17]。而观察组加用的华蟾素胶囊，是中华大蟾蜍全皮经提取制备的中医药材，其主要成分吲哚生物碱、甾体强心苷发挥抗炎、止痛、增强心肌收缩力及利尿消肿等多重功效，近年来还发现其具有抗肿瘤潜力[18]。研究表明，华蟾素主要发挥诱导肿瘤细胞加快凋亡进程，抑制肿瘤细胞在增殖、侵袭、迁移中的细胞周期表达，实现肿瘤血管生成，同时促进T淋巴细胞等多重免疫效应细胞增殖，激发机体免疫功能，具有较好的抗癌效果[19]。故而观察组在抗肿瘤表现方面更优。
研究显示，放化疗药物除对肿瘤细胞发挥作用外，还可攻击正常细胞，可造成机体免疫紊乱及药物毒副反应强烈[20]。IgA、IgM和CD3+、CD4+等免疫指标与肿瘤发生进展及转移状态关系密切，当其水平出现异常变化时提示免疫功能紊乱[21]。本研究中，化疗前后，对照组均有免疫失衡情况，而观察组经治疗后，免疫紊乱在一定程度上缓解，说明加用华蟾素胶囊可一定程度上缓解疾病及化疗反应引起的免疫失衡，分析可能因华蟾素主要成分蟾毒灵诱导免疫效应细胞活化，增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力，在激活促炎信号通路和炎症反应异常表达中均发挥抑制作用，进而增强机体免疫力；此外，加用华蟾素后观察组毒副反应低于对照组，说明华蟾素胶囊可能有助于减轻放化疗毒副作用，朱园等[22]研究结果显示加用华蟾素可协助逆转癌症放化疗的多药耐药，使得肿瘤细胞对所吸收的放化疗药物更为敏感，缓解化疗药物对骨髓造血功能、胃肠道及脏器功能的破坏。
综上所述，华蟾素胶囊联合新辅助化疗方案治疗HER2阳性乳腺癌，可在一定程度上抑制肿瘤进展，改善患者免疫失衡及生活质量水平，降低化疗毒副反应。
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（收稿日期：2023-10-25） （本文编辑：田婧）
