肖二龙 关新强 崔洪雨 王志平
勃起功能障碍(ED)是指无法获得或维持持续的勃起满意度。目前，ED作为一个值得关注的公共卫生问题，造成患者严重负面心理影响并可能影响患者的生活质量和夫妻关系。根据GOSS调查，ED在美国的发病率是33．7%［1］。一项来自29个国家的全球调查发现ED的发病率为13% ～28%［2］。在亚洲，ED的发生率为2% ～88%，并且随着年龄增加而增加［3］。ED的危险因素包括缺乏运动、肥胖、吸烟、高胆固醇血症、抑郁和代谢综合征［4，5］。
目前，5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5－Is)被推荐做为治疗ED的一线药物［6］。其中3种PDE5－Is药物(西地那非、伐地那非和他达拉非)被欧洲药品管理局和美国 FDA推荐用来治疗ED［7，8］。然而近年来由于偶尔失效和不良反应的发生，许多患者并不满意这些治疗方法，阿伐那非作为一种新的PDE5－Is药物因起效更迅速，高选择性和耐受性好而逐渐被患者接受［9］。
阿伐那非与西地那非、伐地那非和他达拉非具有不同的化学结构，这种特殊的化学结构可以提高对PDE5酶的亲和力，提高临床疗效［10］。其药代动力学数据显示平均最快起效时间为0．33～0．52h，药物半衰期为5．36 ～10．66h［11］。然而，目前还没有 Meta 分析来进一步证实这种药物治疗ED的安全性和有效性。因此，本文通过系统评价阿伐那非与安慰剂治疗ED的临床随机对照试验实验，来比较分析阿伐那非疗效性和安全性，为临床上治疗ED药物的选择提供循证依据。
资料与方法
1．纳入与排除标准:(1)研究类型:国内、外关于使用阿伐那非与安慰剂相比较治疗ED的所有随机对照试验，无论是否采用分配隐藏和盲法。语种限制为中、英文。(2)研究对象:①临床上诊断为ED的患者;②有固定的异性伴侣;③无严重的肝、肾疾病;④排除伴有精神障碍史、有酗酒及吸毒史、服用过其他药物治疗、对阿伐那非过敏、性交不规律、从事特殊工作的患者，排除动物实验。(3)干预措施:试验组为采用阿伐那非治疗ED，对照组为采用安慰剂治疗ED。(4)结局指标:①国际勃起功能指数5评分(IIEF－5);②性生活日记2(SEP2);③性生活日记3(SEP3);④药物不良反应。
2．文献检索:计算机检索 Pubmed(1966～2013．8)，Embase(1966 ～2013．8)，Web of science(1980 ～2013．8);The Cochrane library(2013年第7期)，中国生物医学文献数据库(CBM，1978 ～2013．8);万方数据库(1982 ～2013．8);维普数据库(1989～2013．8);中国期刊全文数据库(CNKI，1979～2013．8);手工检索《中华男科学杂志》、《中国男科学杂志》、《中华泌尿外科杂志》、《国际泌尿系统杂志》、《临床泌尿外科杂志》。中文检索词:勃起功能障碍、ED、阿伐那非。英文检索词:Erectile dysfunction、ED、Impotence 、Avanafil。
3．文献筛选与资料提取:由两名评价人员通过阅读题目、摘要、全文，严格按照纳入标准筛选文献，意见不一致时通过讨论解决或请第三方协助是否纳入。提取的资料包括研究采用的方法及可能存在的偏倚、杂志名称、第一作者、发表时间、样本入选标准、样本量、研究对象的基线特征、结局指标等。由两名分析人员独立进行数据统计，缺乏的数据通过与作者联系获取相关信息。
4．文献质量评价:质量评价主要根据Cochrane系统评价手册推荐的质量评价标准评估纳入研究的方法学质量，主要评价标准包括:①随机分配的方法;②分配隐藏情况;③有无采用盲法;④数据的完整性;⑤有无选择性报告结果;⑥有无其他偏倚。若评估为“low risk”表示偏倚低风险，评估为“high risk”表示偏倚高风险，“unclear risk”表示文献未提供足够的信息进行偏倚评估。
5．统计学方法:采用RevMan 5．2软件进行数据分析，二分类资料采用风险比(risk ratio，RR)作为效应量，连续性资料采用均数差(MD)作为效应量，两者均给出95%CI。通过森林图显示的异质性检验结果的P值判断纳入的研究是否存在异质性，根据I2来判断异质性的大小。如果异质性无统计学意义(P≥0．1、I2≤50%)，采用固定效应模型;如果异质性存在统计学意义(P＜0．1、I2＞50%)，对异质性的来源进行分析，采用敏感度分析，若不能解释异质性存在的原因，而这些研究有临床同质性，则采用随机效应模型合并效应量。
结 果
1．检索结果及纳入研究的基本特征:初检获得相关文献154篇。通过去除重复、阅读题目及摘要，根据纳入标准排除127篇文献，剩余27通过进一步阅读全文，最终纳入4篇文献进行Meta分析，每一篇纳入的病例数范围为200～468例［12～16］。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本情况和基线特征见表1。所有研究均为多中心研究。纳入研究的方法学质量评价见图2、图3。
图1 文献筛选流程
表1 纳入研究的基本情况和基线特征
图2 各个研究的偏倚风险
图3 所有纳入研究产生偏倚风险的百分比
2．统计分析结果:(1)国际勃起功能指数5评分:共4篇研究报道了经过12周治疗后IIEF－5主要勃起指标变化情况，各研究间无统计学异质性(P=0．13，I2=37%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示两组射精潜伏期的变化值差异有统计学意义(MD=4．92，95%CI:4．12 ～5．72，P=0．000)。另外亚组分析表明，100mg阿伐那非组与200mg阿伐那非组相比差异存在统计学意义(固定效应模型，100mg:MD=4．22，95%CI:3．10 ～5．34，P=0．000;200mg:MD=5．65，95%CI:4．50 ～6．81，P=0．000)。阿伐那非组与安慰剂组相比在IIEF－5其余部分(性高潮、性欲、性交满意率、总体满意度)也存在统计学差异，详见表2。(2)性生活日记2、性生活日记3:共4篇研究报道了给予阿伐那非12周治疗后性生活日记2、性生活日记3的变化情况。从表2可以看到，在性生活日记2得分方面阿伐那非与安慰剂相比具有统计学意义(RR=3.40，95%CI:2.66～4.34，P=0.000)。性生活3得分方面阿伐那非与安慰剂相比差异具有统计学意义(RR=2．61，95%CI:2.19～3.11，P=0．000)。进一步亚组分析表明，100mg 阿伐那非组与200mg阿伐那非组与安慰剂相比在性生活日记2、性生活日记3个方面差异均具有统计学意义。(3)药物不良反应:所有研究均证实阿伐那非所引起的不良反应都是比较轻微的，在研究期间没有发生严重不良反应。阿伐那非最常见的不良反应为头痛和颜面潮红。研究发现阿伐那非与安慰剂相比在头痛(RR=7．06，95%CI:2．99 ～16．64，P=0．000)与颜面潮红(RR=8．04，95%CI:2．76 ～ 23．43，P=0.000)发生率方面差异具有统计学意义，详见表2。
讨 论
阿伐那非作为一种新型PDE5－Is药物，有望成为治疗ED的一种新的药物逐渐被人们所接受。笔者的研究结果显示阿伐那非可以提高ED患者IIEF－5、性生活日记2、性生活日记3评分。在安全性方面，阿伐那非最常见的不良反应为头痛和颜面潮红，发生率高于安慰剂对照组，但程度均比较轻，患者可以耐受，所有研究均未有严重并发症的报道。
笔者研究发现100mg阿伐那非组与200mg阿伐那非组均可以很好的提高病人勃起功能。Belkoff等［16］经过52周长期观察研究也得出了同样的结论，且因为不良反应而失访的病例数很少。由于阿伐那非吸收比较快，只需在性生活前服用就可以达到很好的效果。一个临床二期研究表明，阿伐那非在服用20～40min后达到药物的最大疗效，而西地那非在服用100～120min后才达到最大疗效［17］。
阿伐那非对PDE5具有更高的选择性，这样可以更好的降低不良反应的发生率和严重程度。有研究表明，阿伐那非对PDE5的选择性是PDE6、PDE1的120倍和10000倍，而西地那非是16倍、380倍，伐地那非是21倍、1000倍［10］。对于不能耐受西地那非和伐地那非不良反应的患者来说服用阿伐那非是一个很好的选择。
本研究的局限性主要包括:①纳入的文献较少;②由于纳入研究比较少，未根据ED的病因例如糖尿病、高血压、脊髓病变等做亚组分析;③与原作者联系索要原始数据未能成功。
本系统评价纳入随机对照试验对阿伐那非治疗ED的疗效性和安全性进行Meta分析，显示阿伐那非治疗组可以明显提高患者的勃起功能。阿伐那非治疗组的药物不良反应发生率较安慰剂组高，但症状都比较轻微，不需要特殊处理，停药后症状逐步缓解。因此阿伐那非可以明显提高ED患者的性生活质量，是值得在临床上推广的。但本研究纳入的文献比较少，期待更多高质量大样本多中心的随机对照试验出现，为临床决策提供依据。
表2 阿伐那非与安慰剂比较的Meta分析
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