潘璐璐 蔡 晖 周志宏 潘 敏 吴乐灿
原发性IgA 肾病(IgA nephropathy，IgAN)是我国最常见的原发性肾小球肾炎，也是目前造成终末期肾脏病的主要原因之一。IgAN 的发病机制尚未完全阐明，目前认为自身免疫、炎症激活、遗传和环境因素等机制参与其中。肾上腺糖皮质激素(激素)治疗对于延缓IgA 肾病患者肾功能进展仍存在争议，虽然有临床观察发现激素能够改善部分IgA 肾病患者肾功能进展速度，但KDIGO2012 指南认为，仅有较弱的证据表明激素能够提供额外益处，同时该指南也指出目前只有少量的随机对照临床研究比较激素治疗和非激素治疗对IgAN 肾功能进展作用的差异，因此该指南尚不能获得明确证据证明激素治疗的疗效。
本研究收集经肾活检确诊并长期正规随访的IgAN 患者的临床资料，回顾性分析激素治疗及非激素治疗对IgAN 患者肾功能进展的影响，以评价激素治疗原发性IgA 肾病的疗效。
对象与方法
1.临床资料:纳入标准:①经肾活检确诊为原发性IgAN并长期正规随访患者;②患者年龄＞18 岁且＜75 岁;③随访时间＞6 个月;④随访过程中持续使用ACEI/ARB 药物来控制蛋白尿;排除标准:①使用过其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A、FK506 等;②有严重并发疾病，如肝硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、先天性心脏病、重度肥胖、糖尿病、恶性高血压、血液系统疾病等。资料收集:详细收集患者的一般状况、治疗方案及实验室检查结果;采用简化MDRD 公式计算估计肾小球滤过率(eGFR)，eGFR［ml/(min·1.73m2)］ = 186 × ［血 清 肌 酐(mg/dl)］-1.154× ［年 龄(岁)］-0.203×(0.742 女性);以是否使用过激素治疗分为激素组和对照组;以血肌酐翻倍作为评价肾脏预后不良的终点事件。激素治疗方案:泼尼松片0.5 ～1.0mg/(kg·d)治疗4 ～8 周，之后逐渐减至0.2mg/(kg·d)治疗，总疗程6 ～8 个月。
2.统计学方法:所有统计均采用SPSS 15.0 软件计算，计量资料采用均数±标准差(±s)或中位数(25% ～75%百分位数)表示，正态分布数据的采用t 检验或单因素方差分析，非正态分布数据采用Mann-Whitney 法统计。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。
结 果
1.一般状况:共92 例原发性IgAN 患者符合标准纳入随访，随访时间6 ～136 个月，平均随访时间27.8 个月，其中女性患者50 例，占54.3%。激素组40 例，占43.5%，对照组52 例，占57.5%。两组间的性别、年龄、出现肉眼血尿的比例和随访时间比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)，详见表1。
表1 入组患者一般状况及预后比较
2.随访前后两组的临床指标及实验室结果:随访前两组比较，激素治疗组的舒张压、24h 尿蛋白定量高于对照组(P 均＜0.05)。随访末两组比较，激素治疗组的舒张压、平均动脉压、24h 尿蛋白定量低于对照组(P 均＜0.05)。组内比较，对照组随访末血肌酐较随访前升高(P ＜0.05)，激素组随访末血浆白蛋白较随访前升高(P ＜0.05)、随访末24h 尿蛋白定量较随访前降低(P ＜0.01)。组间比较eGFR 的变化发现虽然随访前后对照组和激素组的eGFR 水平差异无统计学意义，但是随访前对照组的eGFR 平均值高于激素组，而在随访结束，对照组的eGFR 平均值低于激素组，比较两组eGFR 在随访前后的差值显示差异有统计学意义(P ＜0.05)。随访结束，在对照组肌酐翻倍患者有8 例，其中2 例进入透析，而激素组无患者出现肌酐翻倍，差异有统计学意义(P =0.009)，详见表2。
表2 随访前后不同治疗组临床资料比较
讨 论
慢性肾小球肾炎仍是我国终末期肾脏病的首要病因，在笔者所在科室维持性血液透析患者中，34.1%患者的原发病为慢性肾小球肾炎，而IgAN 又是我国原发性肾小球疾病的主要类型，占45.26% ～58.20%，其10 年的肾脏存活率分别为85. 1% 和77.1%［1，2］。近期虽然KDIGO 提出基于循证医学证据的IgAN 治疗意见，但IgAN 的治疗方案仍存在争议。
蛋白尿被大量研究证实是预测IgAN 预后的最强独立危险因子，且具有数量依赖效应。但是蛋白尿具体的界值还不清楚，部分研究认为是 ＜0.5g/d，但也有研究发现降蛋白尿降至1g/d 以下时，IgAN的预后就能出现显着改善［3］。血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)能够有效降低尿蛋白，延缓肾功能进展，这已被多项临床研究所证实，但尚未有严格的临床研究达到足够长的随访时间可以证实ACEI/ARB 减少终末期肾脏病发生率的作用［4，5］。在本研究中所有患者均服用ACEI 或ARB 药物，在随访结束时，对照组尿24h尿蛋白定量较随访前下降，但由于随访例数不足，且24h 尿蛋白定量波动较大，因此差异无统计学意义。
激素在IgAN 治疗中的价值仍存在较大争议，KDIGO 指南中认为仅有较弱的证据表明激素可以改善肾脏预后。Pozzi 等［6］认为对于中等量蛋白尿及肾功能正常的IgAN 患者，用大剂量激素静脉冲击联合小剂量［0.5mg/(kg·d)］隔日口服治疗6 个月，可降低尿蛋白保护肾功能，而且短期的激素治疗也能使肾功能长期获益。而且有研究也发现在ACEI/ARB 基础上加用激素治疗，能够更有效降低蛋白尿改善肾脏预后［7］。笔者的研究显示激素组患者在治疗前尿蛋白水平显着高于对照组，这也符合临床常规对病情较重的IgAN 患者使用激素的习惯。治疗后，激素组患者的24h 尿蛋白定量显着下降(P ＜0.01)，而且笔者的数据也显示血浆白蛋白水平也在治疗后有显着升高，其差异同样有统计学意义，这说明在尿蛋白排泄改善后，IgAN 患者的血浆白蛋白水平升高，显示在ACEI/ARB 的基础上加用激素治疗可以进一步降低蛋白尿的排泄，提高血浆白蛋白水平。
较弱证据显示初始的肾小球滤过率(GFR)水平能够反映肾脏预后［3］。本研究数据显示对照组患者在治疗前GFR 水平高于治疗组，但在治疗后，激素组的GFR 水平高于对照组，且比较两组治疗前后GFR的差异具有统计学意义。同时本研究还比较了血肌酐水平的变化，也发现对照组的血肌酐水平在治疗后有显着上升，而激素组无明显改变，另外笔者采用血肌酐翻倍作为终点事件显示对照组有8 例患者出现肌酐翻倍，而激素组无患者出现肌酐翻倍，差异有统计学意义。由此可见激素联合ACEI/ARB 治疗能够延缓肾功能进展，改善肾脏预后。许多研究提示ACEI/ARB 可延缓肾功能进展，本研究中由于未设阴性对照组，结果未提示。
血压控制可以改善尿蛋白排泄，延缓肾脏功能进展。本研究数据显示激素组舒张压较对照组下降，但其是否为激素治疗的结果尚需进一步证实，若为激素治疗结果，这亦可能为减少尿蛋白的机制之一。
综上所述，激素联合ACEI/ARB 治疗IgAN 可以有效降低尿蛋白排泄，延缓肾功能进展，改善患者预后。虽然在笔者随访患者中并未出现激素的严重不良反应，但已有报道激素长期治疗可能出现感染、类固醇性糖尿病、消化道出血、股骨头坏死等不良反应，因此需要密切随访，定期监测各项指标，以减少不良反应的发生。
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2 王伟铭，贾晓媛，潘晓霞，等. 单纯激素、激素联合环磷酰胺和激素联合麦考酚酯治疗肾功能不全IgA 肾病的临床研究［J］. 上海交通大学学报:医学版，2013，33(2):162 -167，173
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6 Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized，controlled trial［J］. J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157 -163
7 Horita Y，Tadokoro M，Taura K，et al. Prednisolone co-administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy［J］. Ren Fail，2007，29(4):441 -446
