郑小冬 杨 洁 胡仙清 陈晶晶 叶 艳 潘嘉佳

子宫颈癌发生率和病死率分别居女性全身恶性肿瘤的第3位和第4位[1]。宫颈浸润癌在发病前要经历较长的癌前病变阶段。近年来，宫颈癌前病变以及微小浸润癌患者诊断率不断上升，而且患者呈明显越来越年轻化趋势。宫颈锥切术作为治疗宫颈癌前病变和微小浸润癌的标准诊治手段，保留子宫功能，且能提供病变组织标本供病理学检查。宫颈锥切术后病理结果是锥切术后后续处理的一个重要依据。如何根据病理结果进行处理目前尚无共识。本研究旨在探讨病理各因素预测病灶残留的价值，为宫颈锥切术后如何根据病理结果进行进一步分层处理提供临床资料。

对象与方法

1.研究对象：选择2016年4月～2017年12月于温州市人民医院因宫颈上皮内瘤变及微小浸润癌行初治宫颈锥切术共789例，将其中住院行二次手术，符合以下标准患者共97例进入研究。(1)入选标准： ①患者术前经组织学证实的宫颈病变(高级别或持续存在的CINⅠ)及微小浸润癌;②患者于笔者医院门诊行宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)或者住院行普通电刀锥形切除术[2]；③术后6个月内住院补充行2次手术(包括重复宫颈锥切术、全子宫切除术)。(2)排除标准：①宫颈锥切术后确诊为Ⅰ A1伴脉管瘤栓、ⅠA2或浸润癌；②术后半年后因复发行二次手术患者；③临床资料不完整。

2.临床及病理资料收集：收集记录患者年龄、生育史、是否绝经；有无接触性出血或绝经后出血、宫颈细胞学结果、高危HPV检测结果及宫颈搔刮情况；初次锥切方式；初次锥切术后病理资料：切缘情况、是否累及腺体、病理诊断和活检病理比较情况；再次手术方式及术后病理情况等。

3.诊断标准：(1)切缘阳性[3]：宫颈锥切标本边缘，可见病变或距离病变与切缘

4.手术标本送检后处理：病理科将锥切组织以所标记的点数为参照，平均分为12份，按顺时针方向分别命名为“点”至“点”。标本制片并染色后由病理科2位副主任医师以上专家仔细阅片并诊断，如两位医生有相反结论，则由第3位病理医生进一步判断。

结 果

1.临床资料总体情况：因宫颈上皮内瘤变及微小浸润癌于笔者医院行初治宫颈锥切术共109例，剔除升级为ⅠA2以上6例，剔除二次手术超过6个月6例，符合标准共97例。患者年龄49.56±9.72(27～73)岁，其中≥45岁68例；绝经37例；孕次≥3次69例；产次≥2次76例；无阴道分娩史8例；无妊娠史1例；有接触性出血或绝经后出血20例；TCT结果为NILM7例，为HSIL40例；HPV阳性88例，其中HPV16阳性54例，HPV18阳性1例；首次手术行LEEP 53例，行普通电刀锥切术44例；2次手术行再次普通电刀锥切术31例，全子宫切除术66例。

2.病理资料情况：宫颈搔刮阳性37例；首次术前CIN1级4例；CIN2级27例，CIN3级64例， 微小浸润癌2例；初次术后升级19例，升级为ⅠA1期2例，均无脉管瘤栓；符合58例，降级20例，其中降级为CIN1级及以下14例；切缘阳性44例，其中内切缘阳性23例；累及腺体82例；97例患者初次术后残留36例(残留组)，其中CIN1级11例，总残留率37.11%，无残留病变61例(无残留组)。

3.临床及病理因素与病变残留的单因素分析结果：残留组平均年龄为19.61±10.28岁，非残留组平均年龄为49.52±9.46岁，差异无统计学意义(t=-0.042，P>0.05)。同时比较各因素分类后比较残留率。孕次≥3次病例病变残留率31.88%(22/692)，低于孕次<3次病例病变残留率50.00%(14/28)，但差异无统计学意义(χ2=2.801，P=0.094)。切缘阳性病例病变残留率47.73%(21/44)，高于切缘阴性病例残留率28.30%(15/53)，且差异有统计学意义(χ2=3.887，P=0.049)；进一步分析切缘情况，发现内切缘阳性病例(内切缘阳性组)病变残留率65.22%(15/23)，高于切缘阴性病例病变残留率27.27%(15/55)和其他切缘阳性病例病变残留率31.57%(6/19)，差异有统计学意义(χ2=10.315，P=0.006)，而后两者比较差异无统计学意义(χ2=0.129，P=0.720)，将后两者合并为内切缘阴性组。初次术后病理升级、符合及降级病例病变残留率分别为47.36%(9/19)、43.10%(25/58)和10.00%(2/20)，差异有统计学意义(χ2=8.047，P=0.018)，但前两者比较差异无统计学意义(χ2=0.106，P=0.745)，将前两者合并(升级和符合组)与降级组进行进一步分析(表1)。

表1 97例患者临床及病理因素与病变残留的单因素分析结果 [n=97,n(%)]

*接触性出血或绝经后出血;#包括单纯内切缘阳性及内切缘和外切缘或基底均阳性;Δ首次术后病理与活检病理比较；TCT.液基超薄细胞学检查;HISL.高度鳞状上皮内瘤变;NILM.未见上皮内病变细胞和恶性细胞;HPV.人乳头瘤病毒;LEEP.环形电切术

4.残留相关因素的Logistic多因素回归分析结果： 因变量为有无病变残留，自变量分别为孕次、切缘情况、内切缘情况、首次锥切术后病理比较结果，赋值情况见表2，进行向前逐步筛选Logistic回归，发现内切缘阳性、升级和符合为病变残留的独立高危因素，并得出回归方程：LogitP=-2.303+1.323X3+1.685X4(表3)，此最终模型，经Hosmer和Lemeshow检验后，其统计量的观测值为3.152，P值为0.207，模型拟合优度较好。

讨 论

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)是宫颈癌的癌前病变， 根据细胞异型程度和病变范围可分为1、2和3级，反映了宫颈癌发生、发展的连续过程。CIN的病理诊断级别越高，表明鳞状上皮受累越深，有研究表明，病变级别越高，其跳跃性、多中心生长的生物学特性越明显[4]。因此，建议对高级别CIN患者首先采取宫颈锥切术。美国国立综合癌症网络2019宫颈癌治疗指南提出ⅠA1 期建议先行宫颈锥切术。

表2 各因素Logistic回归分析时赋值情况

*包括单纯内切缘阳性及内切缘和外切缘或基底均阳性;#首次术后病理与活检病理比较

表3 Logistic多因素逐步回归分析结果 (n=97)

*包括单纯内切缘阳性及内切缘和外切缘或基底均阳性病例

自1815年Lisfranc首次使用宫颈锥切术治疗宫颈病变以来，宫颈锥切的技术与方法不断发展，早期仅有冷刀锥切，近年来高频电波刀的LEEP、普通电刀锥切。有研究报道宫颈锥切对CIN的治愈率达87%～98%，此外，宫颈锥切也是诊断早期宫颈癌分期的重要手段。有研究报道宫颈锥切术后仍有15%左右的患者术后存在病变残留或复发风险[5]。宫颈锥切术后是否需要二次手术应根据患者年龄、生育要求、随诊条件、医疗资源、锥切病理结果等决定，应遵循个性化的原则并征得患者的知情同意。其中宫颈锥切术后病理结果是决定锥切术后是否需要二次手术的重要因素。探讨锥切术后病理因素对病灶残留的预测价值对于进一步分层处理具有重要临床意义。本研究对于病理因素中切缘状态、是否累及腺体及术后病理与活检病理比较情况与病灶残留的关系进行了初步探讨。

锥切术后标本切缘状况预测术后病灶残留的临床价值，国内外的各种研究很多，但结果并不统一。研究发现切缘阳性为病灶残余的独立高危因子。Bekkers 等[6]报道,60%～82%宫颈锥切术后宫颈病变切缘呈阳性者有残存病变,而切缘呈阴性者,仅 8%～24%有残存病变。Baloglu 等[7]研究发现，切缘阳性可以用来预测 CIN 患者术后病变残留或复发的发生。Lubrano等[8]研究发现，切缘状态是病变残留/复发的独立危险因素(OR=2.7, 95%CI：1.5～4.7,P=0.001)。Kong等[9]认为宫颈锥切术后宫颈病变切缘呈阳性，可影响患者预后，被认为是 CIN 持续或复发的危险因素。

周萍等[10]通过对10篇研究报道共1620例病例资料进行汇总，得出结论：切缘阳性的患者其病灶残留率较阴性者明显高出数倍，差异有统计学意义。然而，也有少数研究者认为锥切切缘阳性不是病灶残余或术后复发的独立危险因素，二者没有发现有直接联系。Simões等[11]研究结果也提示，切缘阳性患者在随访过程中有 60%～80%未发现病变。同时，也有研究发现切缘阴性并不代表宫颈中无残留病灶。Schneider等[12]发现，75例CIN锥切术后切缘阴性患者二次手术后，病灶残留率为16%(12/75)。Hamontri等[13]研究了142例CIN锥切后切缘阴性病例发现，术后病灶残留率为14.7%(21/142)。另有研究者对不同切缘阳性与残留的关系也进行了研究，结果也颇有争议。Boonlikit等[14]通过多元回归分析发现内切缘累及是残留或复发的独立危险因素，而外切缘与残留或复发的相关性无统计学意义。Reich 等[15]研究结果显示内切缘呈阳性者的宫颈病变更为隐蔽，更易被漏诊，而且术后病变残留率与宫颈病变复发率均较高，故对于宫颈内切缘呈阳性患者，临床需提高警惕。李寒松等[16]多因素Logistic回归分析结果表明，内切缘阳性是病变残留的高危因素。本研究前期回顾性研究发现内切缘阳性为病变残留的高危因素[17]。

本研究在原来研究基础上开始收集病理进行前瞻性分析，病理例数增加至97例，结果显示切缘阳性病例病变残留率47.73%(21/44)，高于切缘阴性病例病变残留率28.30%(15/53)，差异有统计学意义(χ2=3.887，P=0.049)，但排除混淆因素后提示切缘阳性不是病灶残留的独立危险因素。进一步分析发现内切缘阳性病例病变残留率65.22%(15/23)，明显高于其他切缘病例病变残留率28.38%(21/74)，差异有统计学意义(χ2=10.203，P=0.001)。回归分析结果显示，内切缘阳性为病变残留的独立预测因素，OR=3.754(95% CI：1.352～10.425，P<0.05)，对病灶残留具有一定预测价值，此结果与Boonlikit等研究基本一致。

目前对于锥切病理与活检病理比较结果对于病灶残留的预测价值研究不多。有研究报道对于宫颈锥切术后病理结果升级的患者往往需要二次手术。本研究结果显示升级病例残留率47.36%(9/19)，符合病例残留率为43.10%(25/58)，升级和符合的残留率明显高于降级残留率10.00%(2/20)，符合和升级为病灶残留的独立危险因素，OR=5.395(95% CI：1.138～25.582，P<0.05)，对病灶残留具有一定预测价值。

据相关文献报道，CIN锥切术后病灶残留率差别较大，0～85.7%不等，本研究切缘阳性术后残留率为47.73%，明显高于赖爱栾等[18]文献中显示的切缘阳性术后病灶残余率为 17.9%。这与本研究病灶残留的定义采用有病变残留包括CIN1级病变有关。本研究结果显示年龄、孕产次、生育史、术前HPV感染类型、TCT结果、宫颈搔刮、腺体受累、首次和二次手术方式等均与病灶残留无明显相关性，也与既往研究不尽相同。临床病理因素对病灶残留的预测价值的各研究结果并不统一，这与病灶残留的定义、入选病例的标准及研究对象数量有差异有关。

综上所述，本研究结果显示内切缘阳性且病理符合或升级的病例残留率高，因此建议补充二次手术。病理降级残留率低，仅为10.00%，可选择密切随访，但本研究残留病例中降级仅2例，仍需要后续增加更多病例的研究进一步支持。宫颈锥切术作为治疗宫颈癌前病变并保留子宫功能，锥切术后的后续处理需要寻找更多更可靠的预判因素，以助于确保理想的预后前提下，尽可能减少创伤，提高患者的生存质量，避免二次过度治疗。