赵贵成 储永波 叶 盟 张开能 张 涛 柯昌兴
上尿路结石导致的尿源性脓毒血症(urinary sepsis，US)起病急骤、进展迅速、病情凶险，主要因细菌释放内毒素入血引起严重的全身炎症反应综合(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，诊断滞后错失治疗最佳时机可进展为脓毒性休克甚至多器官衰竭乃至死亡[1]。因此，尿脓毒血症的早期诊断及预测是近年来泌尿外科医生的研究热点，部分医疗中心引入了降钙素原(procalcitonin，PCT)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)/白蛋白比值等指标一定程度上降低了外界和自身因素的干扰提高了早期诊断率，但引入影像学检查指标的研究鲜有报道，且大多集中在碎石术后尿脓毒血症的危险因素分析研究，而临床工作中手术前甚至入院前就出现US的发生率呈逐年升高趋势[2～4]。本研究回顾性分析了单中心60例上尿路结石致US患者的血液检测和影像学检查指标，为尽早识别上尿路结石导致US的高危患者提供依据，现总结报道如下。
资料与方法
1.研究对象：回顾性分析2016年12月～2019年12月笔者医院收治的上尿路结石并发US患者60例的首次临床、生化及影像学特点(观察组)，另选择同期住院上尿路结石并尿路感染患者309例为对照组。入组患者的纳入标准：①入院后即行常规化验检测、泌尿系B超、泌尿系CT平扫影像学检查评估上尿路结石数据及相关解剖，结石负荷以结石近似表面积(mm2)表示，通过影像学测得结石的长(L)和宽(W)，再以公式估算结石表面积(L×W×π×0.25)[5]；②序贯(脓毒血症相关)器官衰竭评分系统(sequential organ failure assessment,SOFA)评分快速增加，累计≥2分(表1)[6]；③所有患者均是首次就诊，暂未行广谱抗生素治疗；④征得患者知情同意，以2017年欧洲泌尿外科学会诊疗指南推荐的SOFA评分为尿脓毒血症诊断标准(表1)。排除标准：①因上尿路结石负荷较小并未导致上尿路梗阻肾积水；②实验室检验或影像学检查等资料缺失。
表1 SOFA评分标准
2.评估指标：比较两组患者的性别、年龄、高血压、糖尿病、既往结石手术史、结石负荷和结石平均CT值、患侧肾积水程度和积水平均CT值、尿白细胞、尿亚硝酸盐(nitrite，NIT)、尿培养、血培养、血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、血小板计数(platelet,PLT)、肌酐(creatinine,Cr)、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT及B超解剖特点等指标水平差异。
结 果
1.单因素分析：性别、患侧肾积水平均CT值、血白细胞计数、血中性粒细胞计数、血肌酐、尿亚硝酸盐阳性、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT显示肾输尿管周围毛糙渗出以及泌尿系彩超显示肾积水回声混杂，是上尿路结石导致US的危险因素(P<0.05)，详见表2。
表2 上尿路结石致尿源性脓毒血症风险的单因素分析
2.多因素Logistic回归分析：将单因素分析中差异有统计学意义的指标进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示PCT、IL-6、患侧肾积水CT值≥10Hu以及泌尿系CT显示肾输尿管周围毛糙渗出(OR=0.110，P=0.026)，是上尿路结石导致US的独立危险因素(P<0.05)，详见表3。
表3 上尿路结石致尿源性脓毒血症风险的多因素Logistic回归分析
3.ROC曲线确定诊断截点：经ROC 曲线分析显示，PCT、IL-6与上尿路结石导致US呈正相关(P<0.05)，PCT为1.13μg/L、IL-6为9.27ng/L时约登指数最大，对应的曲线下面积(AUC)分别为0.977(95%CI：0.963～ 0.992)和 0.897(95%CI：0.865～ 0.928)，敏感度分别为95.0%和91.6%，特异性分别为98.3%和79.0%，详见图1。
图1 PCT、IL-6 预测上尿路结石导致US的ROC曲线
讨 论
上尿路结石致尿脓毒血症主要与体内细菌产生的内毒素“瀑布式”释放严重损害机体免疫功能、凝血功能和局部组织器官有关，但其具体发生机制尚不明确[7，8]。该类患者早期症状不典型，而传统的炎性指标易受物理、化学、应激等多种外界因素影响增加了早期诊治的难度[9，10]。临床上以尿路感染并发SIRS为尿脓毒血症诊断标准的特异性、敏感度不高，部分患者尚未达到SIRS的标准却已出现全身感染和多器官功能障碍[11，12]。笔者采用感染后SOFA 评分快速增加并累计≥2分的尿脓毒血症SOFA评分标准作为上尿路结石致US的临床判断标准[6]。
机体大部分器官感染或应激反应均可导致血WBC升高，而脓毒血症较严重时白细胞、血小板和纤维蛋白原大量消耗导致WBC和PLT反而降低[13]。上尿路结石并发尿路感染时，随着梗阻加重、肾盂压力增加，静息状态下的致病菌或内毒素可随感染性尿液反流入血侵入循环系统而诱发US[14]。尿液中蛋白质代谢产物硝酸盐可被还原为亚硝酸盐，因此尿亚硝酸盐阳性可一定程度上反映细菌感染情况[15]。本研究中单因素分析结果显示，血WBC、血NEU、尿NIT阳性是上尿路结石导致US的危险因素，而血PLT、尿培养、血培养、尿WBC比较差异无统计学意义，且多因素Logistic分析显示，血WBC、血NEU和尿NIT阳性并不是上尿路结石导致US的独立预测因子，与相关文献报道不符，考虑可能与部分患者US较重致使血WBC、血NEU反而降低有关，也可能是因为结石梗阻上方的感染性尿液完全被阻断而出现类似“肾自截”现象，而临床获取的尿液标本来源于健侧而出现阴性结果的假象，也不排除与研究样本量偏小有关[16]。
血清PCT、IL-6及CRP在上尿路结石导致US的早期诊断和预后评估中具有较高的应用价值[17]。生理状态下或无细菌感染时血清PCT含量极少，但当细菌进入机体诱发脓毒血症时，肺、肌肉、肝脏等器官的巨噬细胞和单核细胞在2～3h左右产生大量的PCT并在12～48h后浓度达到峰值[18]。血清CRP是人体在炎性反应或组织损伤情况下肝脏迅速产生的一种急性时相反应蛋白，它比WBC升高更敏感，但特异性较低[17]。IL-6是一种多功能细胞因子，可参与脓毒血症的免疫调节，若感染未控制IL-6水平可持续增高导致机体免疫及局部组织、器官进一步受损[19]。在笔者的研究中，经单因素分析发现PCT、IL-6及CRP是上尿路结石导致US的危险因素，且经多因素Logistic回归分析发现，PCT、IL-6是上尿路结石导致US的独立危险因素，与相关研究一致，并通过 ROC 曲线确定PCT、IL-6的诊断截点分别为1.13μg/L、IL-6为9.27ng/L。
有研究认为糖尿病是尿路结石诱发US的独立危险因素，糖尿病患者体内代谢紊乱、抵抗力显着降低易受到细菌侵袭，而感染又会加重糖尿病的发展[20]。女性尿道短而直，且绝经后雌性激素水平下降、上皮细胞糖原减少、尿道黏膜萎缩等原因使局部抵抗力减弱、细菌易扩散等因素较男性易诱发US[21，22]。本研究单因素分析显示上尿路结石女性患者更容易出现US，而年龄、糖尿病对上尿路结石致US没有影响，经多因素Logistic回归分析发现，性别差异并不是上尿路结石发生US的独立预测因子，与既往研究结果不一致，笔者考虑可能原因是女性、年龄、糖尿病仅是上尿路结石致泌尿系感染的易感危险因素，而与疾病进一步进展为US并无相关性，也不排除可能与抽样误差有关，关于性别、年龄、糖尿病与上尿路结石致US的关系需扩大样本量来进一步探讨。
相对于血液检测报告的滞后性，影像学检查的即时性在上尿路结石导致US的评估中可能更有价值[23]。肾积脓时肾积水中的大量感染性微生物和细胞碎片在CT显像中表现为平均CT值较单纯肾积水升高，彩超可见肾积脓患侧肾积水回声混杂、透声差[24]。部分患者因肾盂内压力增高致使肾输尿管周围毛糙、明显渗出等，当肾盂内压力超过肾实质“安全阀”时大量细菌释放的内毒素入血，还可导致肌酐排泄受限，极易诱发尿脓毒症[23]。上尿路结石梗阻肾积脓患者肾盂内压力超过肾实质“安全阀”时大量细菌释放的内毒素入血，当肾盂压力继续升高直至超过60cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)时肌酐排泄受限，同时肾盂压力升高合并感染会导致肾素、血管紧张素等水平改变影响肾脏血流动力学和肾脏局部缺血，进而引起肾功能损害[25]。
本研究将血肌酐、泌尿系CT显示患侧肾积水CT平均值高以及肾输尿管周围毛糙渗出和泌尿系彩超示肾积水回声混杂纳入分析指标，单因素显示均与上尿路结石致US有关，但多因素Logistic回归分析仅泌尿系CT显示患侧肾积水CT平均值高以及肾输尿管周围毛糙渗出是独立危险因素。本研究结果显示，血肌酐并不是上尿路结石致US的危险因素，考虑可能原因是上尿路结石梗阻肾积脓肾盂内压力超过肾实质“安全阀”，导致细菌释放的内毒素入血引发US，但肾盂内压力尚未达到影响肌酐排泄的程度。临床中一些上尿路结石患者肾积水极严重，但此类患者没有肾积液感染的基础且肾盂内压力并未超过肾实质“安全阀”，所以并未出现US，而在结石梗阻肾积水致使肾盂内压力达到一定的程度，感染性肾积液的致病菌或内毒素入血才诱发US，泌尿系CT显示患侧肾积水CT平均值高多考虑肾积液为感染性的，而泌尿系CT显示患侧肾输尿管周围毛糙渗出正反映了肾盂内压力已经达到一定阈值致感染性肾积液的致病菌或内毒素入血诱发US。
综上所述，本研究发现PTC、IL-6、泌尿系CT显示患侧肾积水CT平均值高以及肾输尿管周围毛糙渗出是上尿路结石致US的独立高危因素，联合血液检验和影像学检查对提高上尿路结石致尿脓毒血症的早期筛选识别能力和消除易感因素、选择合适治疗方案和手术时机具有重要临床应用价值。然而，此项研究受到样本量小和单中心回顾性数据的限制，今后需开展多中心、大样本量研究以促进上尿路结石致US的诊疗更加及时、精准。
