高剂量二联疗法首次根除幽门螺杆菌疗效和安全性Meta分析

霍鲁月 吴胜男 庄帅帅 孙为豪

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)是引起慢性活动性胃炎、消化性溃疡、Hp相关性消化不良的主要原因[1～3]。Hp感染与胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃增生性息肉以及某些胃外疾病如原发免疫性血小板减少症、不明原因的缺铁性贫血等多种疾病的发生、发展密切相关[4,5]。研究表明,根除Hp后可延缓、阻止甚至逆转胃黏膜的萎缩肠化,治愈绝大多数消化性溃疡,缓解70%～80%的胃MALT淋巴瘤,降低胃癌发生风险[6～11]。

在最新的Maastricht-6共识中,推荐铋剂四联疗法(bismuth- containing quadruple therapy,BQT)及非铋四联疗法作为Hp感染的一线治疗方案[12]。但随着抗生素耐药率的逐年上升,Hp对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素产生双重甚至多重耐药,上述方案根除率已难以达到理想的疗效[13]。因此近年来,国内外众多研究者尝试采用不易产生耐药的阿莫西林联合一种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)组成高剂量二联疗法(high-dose dual therapy,HDDT)以期提高根除率。虽然在Maastricht-6共识中,HDDT已被推荐作为Hp感染的二线或三线治疗方案,但其作为一线治疗的实际疗效仍存在争议和不确定性[12]。因此,笔者团队开展此项研究,旨在比较HDDT与QT治疗首次Hp感染的有效性和安全性。

资料与方法

1.文献检索:计算机检索中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库,收集自建库至2022年7月3日关于二联疗法治疗Hp的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。中文检索词包括幽门螺杆菌、幽门螺旋杆菌、幽门螺旋菌、二联、双联,英文检索词包括Helicobacter pylori、Helicobacter nemestrinae、campylobacter pylori、campylobacter pylori subsp. pylori、campylobacter pyloridis、dual therapy。同时对纳入文献及相关综述的参考文献进行追查以补充可能遗漏的研究。

2.纳入与排除标准:纳入标准:(1)研究类型:已发表的RCT研究。(2)研究对象:经13C或14C尿素呼气试验(urea breath test,UBT)、快速尿素酶试验(rapid urease test,RUT)、细菌培养及组织学病理学检查明确Hp感染且首次治疗的患者。(3)干预措施:HDDT(PPI+阿莫西林,阿莫西林每日剂量≥2g且PPI和阿莫西林每日用药频次≥3次)与QT比较。(4)主要结局指标:Hp根除率。(5)次要结局指标:不良反应发生率、依从性。排除标准:①非RCT研究;②原始数据缺失或数据资料不完整,不能纳入Meta分析;③重复发表;④研究对象为儿童;⑤非首次根除或既往治疗史不详;⑥无法获取全文或会议摘要;⑦研究期间内服用中药、益生菌、H2受体抑制剂等可能促进疗效的药物。

3.文献筛选与数据提取:由两名研究者独立筛选文献,发生争议时双方共同讨论或咨询第3位研究者,文献提取内容包括第一作者、发表年份、试验方法、单/多中心、研究地区、根除史、样本量、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

4.质量评价:根据Cochrane handbook 5.1.0,对纳入文献使用偏倚风险评估工具,从随机序列产生、分配隐藏、研究者及受试者盲法、评估者盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面进行评价。

5.统计学方法:采用RevMan 5.4及Stata 17.0统计学软件进行Meta分析,采用Q检验与I2值进行异质性检验,若P>0.10且I2≤50%,提示研究间异质性低,采用固定效应模型分析;若P≤0.10或I2>50%,则提示异质性高,排除明显临床异质性且找不到确定的统计学异质性来源时则采用随机效应模型分析。研究中计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)及95%置信区间(confidence interval,CI)为效应分析统计量,分析二分类变量,包括根除率、不良事件和依从性,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献筛选流程及结果:按检索策略从数据库共检索到1233篇文献,补充获得1篇,共1234篇。剔除445篇重复文献,阅读标题和摘要筛除750篇,阅读全文排除28篇,最终纳入11篇[14～24]文献,共4015例患者。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.纳入研究基本特征及偏倚风险评价:纳入的11篇[14～24]文献中,9篇[14,16～20,22～24]给出了具体随机分配方式,1篇[17]描述了分配隐藏方法,2篇未有失访或撤回同意的病例,9篇采用了意向性治疗(intention-to-treat,ITT)分析以减少数据不完整对结果产生的影响,所有研究均未实施盲法、均未发现选择性报告或其他偏倚风险。所有纳入文献至少有4项属于低风险,其中1篇[17]达到5项均属于低风险的高质量文献。具体偏倚风险详见图2,纳入文献基本特征详见表1。

图2 纳入文献的偏倚风险评价

3.Meta分析结果

(1)Hp根除率:11篇[14～24]文献均报道了Hp根除率。根据ITT分析,HDDT组的总根除率(1770/2014,87.88%),QT组的总根除率(1697/2001,84.81%),各研究间无统计学异质性(P=0.65,I2=0),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,HDDT组Hp根除率高于QT,且差异有统计学意义(RR=1.04,95% CI:1.01～1.06,P<0.01),详见图3。根据符合方案(per-protocol,PP)分析,HDDT组的总根除率(1763/1935,91.11%),QT组的总根除率(1688/1888,89.41%),各研究间无异质性(P=0.65,I2=0),亦采用固定效应模型进行Meta分析,两组比较差异无统计学意义(RR=1.02,95% CI:1.00～1.04,P=0.08),详见图4。

图3 高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较森林图(基于ITT分析)

图4 高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较森林图(基于PP分析)

(2)不良反应发生率:11篇文献[14～24]均报道了不良反应,但Shen等[16]研究仅提供了不良反应种类及数量,未提供患者例数,故纳入分析的研究10项。HDDT组总的不良反应率(202/1487,13.58%),QT组总的不良反应率(401/1490,26.91%)。不良反应主要表现为恶心、腹痛、腹泻、消化不良等。两组比较,HDDT组发生皮疹相对较多,而QT组常有的口干、口苦及黑便等情况则在HDDT组相对罕见,这些不良反应多为轻中度,且停药后逐渐消失。异质性检验提示,各研究间存在异质性(P=0.02,I2=54.61%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,HDDT组Hp不良反应发生率显着低于QT,且差异有统计学意义(RR=0.47,95% CI:0.36～0.61,P<0.01),详见图5。

图5 高剂量二联疗法与四联疗法的不良反应发生率比较森林图

E.埃索美拉唑/艾司奥美拉唑;R.雷贝拉唑;A.阿莫西林;C.克拉霉素;M.甲硝唑;B.铋剂,F.呋喃唑酮;HDDT.高剂量二联疗法;QT.四联疗法;BQT.铋剂四联疗法;-. 无此项数据

(3)依从性:11篇[14～24]文献中有7篇[14～17,19～21]报道了依从性,其中6篇[14～16,19～21]以大于或不小于80%服药率为依从性高,Song等[17]研究未提及判定标准。HDDT组(1625/1658,98.00%)和QT组(1585/1635,96.94%)均具有较高的依从性。异质性检验显示,各研究间异质性较小(P=0.14,I2=38.25%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组依从性相当,差异无统计学意义(RR=1.01,95% CI:1.00～1.02,P=0.06),详见图6。

图6 高剂量二联疗法与四联疗法的依从性比较森林图

4．敏感度分析:基于ITT分析,采用逐一剔除法进行敏感度分析(图7),结果显示,大部分单个研究被剔除后,剩余研究的合并结果没有改变。仅在剔除Song等[17]研究后,两组根除率比较,差异无统计学意义(RR=1.03,95% CI:1.00～1.05,P=0.06),提示本研究结果稳定性稍差。

图7 高剂量二联疗法与四联疗法的Hp根除率比较的敏感度分析(基于ITT分析)

5．发表偏倚:以ITT分析的HDDT与QT的Hp根除率为指标,通过Begg检验考察本研究是否存在发表偏倚,结果显示,本研究存在一定的发表偏倚(z=2.02,P=0.043),剪补后的漏斗图详见图8,提示尚需要开展更多大样本量、高质量的RCT来证实这一结论。

图8 高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较减补后漏斗图(基于ITT分析)

讨 论

Hp是一种常见的可传染的感染性疾病,与慢性胃炎、消化不良、胃溃疡、胃癌及胃外疾病密切相关,已在2022年被美国卫生和公共服务部列为明确致癌物,并且被我国认为胃癌发病最重要的可控危险因素[25]。因此,国内外共识指出只要证实Hp感染,除外抗衡因素均需根除治疗[12,25]。目前BQT是国内外主流的经验性一线治疗方案,然而随着全世界抗生素耐药性的增加,尤其在克拉霉素和甲硝唑双重耐药甚至多重耐药区域,BQT的治疗效果已不尽如人意[12, 26]。一旦治疗失败既增加了抗生素对Hp耐药,又致使二线药物的选择减少。郜恒骏等[27]研究指出,治疗Hp感染应遵循“首战即决战”的观点,更是得到多数专家学者的呼应。并且BQT不良反应发生率高,对合并慢性疾病、肾损伤的患者,尤其是老年人群有明显的局限性[28]。

阿莫西林对治疗Hp感染的耐药性至今罕见,并有pH依赖性、时间依赖性、最低抑菌浓度高等特点[29～31]。因此,阿莫西林联合1种PPI的HDDT走向台前,近年来多项研究表明,其有高根除率的同时减少了不良反应,被越来越多的专家学者认可推崇。Gao等[32]发表的Meta分析中将HDDT定义为阿莫西林≥2.0g且阿莫西林和PPI每天用药频次为3或4次,并证实作为Hp感染的补救治疗具有良好的疗效及安全性。目前而言,尚没有定义HDDT的标准,不同的学者使用的方案不尽相同,本研究亦根据Gao等[32]研究中HDDT的标准,纳入HDDT作为Hp感染一线治疗的文献进行Meta分析。

本研究结果表明,根据ITT分析,HDDT的Hp根除率高于BQT(除1项研究外均为BQT),尤其是在大样本量、多中心的研究中,减少了不良反应[14,16,17]。在PP分析中,两组根除率比较差异无统计学意义。从依从性上看,两种方案均具有良好的依从性,差异无统计学意义。

本研究敏感度分析结果显示,剔除Song等[17]研究后,两种方案疗效差异无统计学意义,提示该研究对结果的影响较大,而此项RCT样本量大且质量较高,提示此结论尚需开展大样本量、高质量的RCT研究予以验证。

本研究结果表明,HDDT作为Hp感染的一线治疗方案,与指南推荐的QT比较,具有更高的根除率及安全性。这与既往Xu等[26]的研究结果基本一致。Xu等[26]的研究虽显示HDDT的高根除率,但与BQT比较,差异无统计学意义。与上述研究比较,本研究纳入了更多HDDT与QT的直接对比研究,结果更为可靠,且在统计学意义上表明HDDT优于QT。

本研究存在一定的局限性:①纳入的文献在盲法、分配隐藏上存在选择风险,可能会对研究结果造成影响;②纳入研究在药物种类、剂量、用药频次、地区等方面不完全同质,可能会导致结果偏倚;③本研究最终纳入的文献研究地点均在国内,可能对我国更为适用。

综上所述,HDDT首次根除Hp感染的疗效优于QT,且安全性更好。此外,由于可能存在发表偏倚,今后尚要开展更多高质量的研究予以进一步验证此结论。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。